清华等团队从蝙蝠中发现新冠病毒抑制剂

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清华等团队从蝙蝠中发现新冠病毒抑制剂(组图)
文章来源: 较真 于 2020-04-03 10:35:53 - 新闻取自各大新闻媒体,新闻内容并不代表本网立场!
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1 清华大学等团队从蝙蝠细胞的基因中筛选出了MTHFD1基因,该基因是不少RNA病毒复制的必需基因,它所表达的酶可以帮助催化病毒合成新的核苷(酸),促进病毒复制。2该基因在蝙蝠体内的表达水平相比人类是很低的,这可能是蝙蝠携带病毒却无症状的原因之一。3 研究发现“天然药物”carolacton可以显著抑制MTHFD1基因所表达酶的活性,从而抑制病毒的复制过程。它有可能作为一种广谱的抗病毒分子,助力新冠病毒药物研发。

查证者:VC丨病原生物学博士,科普作者

3月31日,清华大学结构生物学高精尖创新中心、杜克-新加坡国立大学医学院等团队发表了一项名为“Orthogonal genome-wide screenings in bat cells identify MTHFD1 as a target of broad antiviral therapy”的研究(未经同行评议),研究者从蝙蝠细胞的基因中筛选发现了MTHFD1基因,这个基因所表达的亚甲基四氢叶酸脱氢酶可以促进病毒的复制,而黏菌的代谢产物carolacton可以抑制该酶的活性,从而有效抑制新冠病毒复制。

一、MTHFD1基因是怎么筛选出来的?

1、实验细胞溯源

实验的对象是蝙蝠来源的肾脏上皮细胞Paki细胞。对于Paki细胞,可以追溯到2009年,同样也是此次研究的作者之一的王林发教授发表的一篇文章 。

作者当时将从蝙蝠的各种组织里提取的细胞进行原代培养(由体内取出组织或细胞进行的首次培养),原代培养一般只能培养10代左右就会死亡,不能长期培养,所以实验室经常使用的细胞都是永生化的,比如癌细胞等等,因而作者开始对分离的蝙蝠细胞进行永生化。永生化的细胞便于实验研究。

用的策略有两种:一种是使用猿猴病毒40(SV40)的大T抗原诱导细胞的癌变实现永生化,另外一种策略是通过外源表达端粒酶实现细胞永生。我们知道染色体是线性的DNA,DNA复制的时候其长度是在不断缩短的,缩短的部分就是端粒。端粒缩短到最后染色体就不能再复制,细胞就会死亡。而端粒酶(TERT)在某些细胞,比如癌细胞中表达丰富,可以延长端粒,使得这些细胞的寿命不受限制。所以转入端粒酶也可以使得原代细胞永生化。

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作者虽然原代培养了很多蝙蝠组织,但是通过以上两种方法最终实现永生化的只有四个组织来源的成功了:脑(brain)、肺(lung)、肾(kidney)和胎兽(Foetus)。而清华等团队此次研究使用的就是来源于蝙蝠肾脏组织的建系细胞——PaKi。

2、怎么能知道哪些基因参与了病毒的复制?

不管什么生物,其基因数量都是庞大的,怎么在茫茫基因库中找寻到可以影响病毒复制的关键基因呢?

此次研究者首先通过CRISPR全基因组敲除筛选,使甲型流感病毒感染蝙蝠的肾上皮细胞Paki细胞,筛选出了20多个流感病毒复制所依赖的关键基因。又用腮腺炎病毒感染细胞,通过RNA干扰(RNAi)的方式筛选出了另一部分腮腺炎病毒复制依赖的基因。

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这两个筛选策略筛选到的基因主要与蛋白分泌(与病毒出胞相关)、内吞(与病毒入胞相关)和蛋白翻译起始相关,且两组筛选到的基因里,都有MTHFD1。

3、筛选到的MTHFD1是不少RNA病毒复制的必需基因,

研究发现,缺失了MTHFD1之后,流感病毒、腮腺炎病毒和寨卡病毒的复制水平都会降低。

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二、MTHFD1如何影响病毒复制?该基因在人与蝙蝠中表达水平有何不同?

既然已经筛选到了MTHFD1,那么这个基因所表达蛋白的什么特性起到了辅助病毒复制的作用呢?

MTHFD1表达的亚甲基四氢叶酸脱氢酶具有几个不同的催化活性,包括脱氢酶、环化水解酶和四氢叶酸合成酶三种活性,研究发现,合成酶结构域突变的MTHFD1将不能辅助病毒的复制。所以,对于病毒复制来说,MTHFD1的关键功能在于合成酶这一步,亚甲基四氢叶酸脱氢酶可以帮助催化病毒合成新的核苷酸。

既然MTHFD1是利用蝙蝠筛选出来的基因,那么这个基因在蝙蝠和人体里面表达水平有何不一样呢?

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研究发现,MTHFD1这个基因在黑妖狐蝠(或中央狐蝠)、大长舌果蝠两种果蝠里的表达水平要低于人类,此处用的人的细胞包括胚胎肾脏细胞(293T)、肺腺癌细胞(A549)和肝癌细胞(Huh7)。在肝脏和脾脏的组织中,两种果蝠的MTHFD1表达水平也低于人类。

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这可能暗示了为什么病毒在蝙蝠中致病性会弱,推测是因为MTHFD1在蝙蝠体内表达水平偏低,进而导致病毒在蝙蝠里的复制水平可能要低于人类。

三、如何利用这个靶标研发新药?

既然已经知道了MTHFD1的合成酶功能可以显著促进病毒的复制,那么有没有抑制这个酶活性的抑制剂呢?有的话它是不是可以作为抑制病毒复制的广谱抗病毒药物?

实际上还真有,这就是一种来源于大自然的的产物——carolacton。这种分子来自于纤维囊黏液杆菌(myxobacterium Sorangium cellulosum)。

作为黏菌来源的代谢产物,首先想到的肯定是用于细菌感染的治疗,实际上carolacton是一种对致病突变肺炎链球菌(mutant S. pneumoniae)形成生物膜的有效抑制剂。

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2017年的一项研究表明carolacton可以抑制MTHFD1酶的活性,有效浓度是纳摩尔级别。既然能抑制MTHFD1,那么carolacton是不是可以抑制依赖MTHFD1复制的病毒呢?答案是肯定的。

此次研究发现carolacton对寨卡病毒和腮腺炎病毒的半数有效抑制浓度(抑制一半病毒复制需要的浓度)都在纳摩尔级别(0.24μM和0.12μM),而且半数细胞毒性(引起一半细胞死亡的浓度)在10μM以上(换算出的选择指数SI>41.7、83)。

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目前新冠病毒正在流行,作为蝙蝠来源的病毒,carolacton是不是对新冠病毒也有抑制作用?答案也是肯定的——半数有效抑制浓度为0.14μM。相比较之下,比之前石正丽研究员筛选瑞德西韦得到半数有效抑制浓度0.77μM要低。

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和之前日本东京大学通报的萘莫司他一样,carolacton针对的靶点是宿主分子,不像瑞德西韦针对的靶标是病毒蛋白,所以它有可能可作为一种广谱的抗病毒分子助力新冠病毒药物研发,并且不太可能产生耐药性。不过carolacton在体内使用是否具有毒性还需要进一步的评价。


僵太公钓愚 发表评论于 2020-04-03 20:42:04
蘑菇头的血清里可能有抗体
全世界领导精英一个个中毒
唯独蘑菇头和破皮袄体壮如牛
天天吹牛皮不换气

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西雅图市委书记 发表评论于 2020-04-03 11:33:50
包子的血清了可能有抗体
全世界领导精英一个个中毒
唯独包子和常委们各个体壮如牛
几十里山路不换气
僵太公钓愚 发表评论于 2020-04-03 20:40:21
反华蛆可以吃点蝙蝠治疗口臭
僵太公钓愚 发表评论于 2020-04-03 20:39:08
淫才!
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润涛阎 发表评论于 2020-04-03 16:57:23
论文小结:

蝙蝠病毒爱蝙蝠,
人吃蝙蝠错在煮。
蝙蝠自带解药箱,
去毒须吃活蝙蝠。
路过da酱油 发表评论于 2020-04-03 19:01:15
思路不对,要从美国军人身上找。
Educator 发表评论于 2020-04-03 18:47:59
又是一个“汉芯”一样的研究。
润涛阎 发表评论于 2020-04-03 16:57:23
论文小结:

蝙蝠病毒爱蝙蝠,
人吃蝙蝠错在煮。
蝙蝠自带解药箱,
去毒须吃活蝙蝠。
随便回 发表评论于 2020-04-03 14:55:18
orchid 发表评论于 2020-04-03 12:19:56
中共病毒确实更准确!第一这个病毒是大概率是中共授意研究的生化武器
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自己说是大“概率”,就说中共病毒“更准确”。你对“准确”的定义是不是有误解?
其次这是你的猜测,概率多大,你有什么证据?
中共再傻也不至于拿自己当试刀石,动摇自己的统治根基和GDP.肯定得先研发疫苗,然后放到外国。恨中共是一回事,臆测是另一回事。
溪边木屋 发表评论于 2020-04-03 14:50:39
有人出面制止这种自我聪明的方式么?先把钱骗到手, 管它成功与否!
随便回 发表评论于 2020-04-03 14:48:52
永生化的病元千万别再泄露出去
别烦我 发表评论于 2020-04-03 14:16:43
中共国骗子多,能骗一个是一个
八十后 发表评论于 2020-04-03 13:25:26
世界上的任何一个地方都可能发现病毒。猪流感2009年在美国被发现然后爆发。1918年西班牙爆发了大型流感,导致数千万人死亡。上世纪八十年代疯牛病在英国爆发。 2014年Ebola病毒在西非爆发。2015-2016 Zika寨卡病毒在巴西爆发。如何战胜病毒,挽救人们的生命,保障民生才是重中之重。中国那么多人,那么大的人口密度,又恰逢春运的人口大流动。政府果断封城,关闭学校, 尽全力救治感染患者。 民众积极配合,自觉的宅家,不拜年不串门。即避免了病毒在国内的大面积扩散,也给其他国家赢得了差不多两个月的窗口期。
不尊重科学,不尊重他人的人才会用病毒首先检测到的地方命名。
锦西 发表评论于 2020-04-03 13:14:44
蝙蝠,只是一个并不明确的载体。病毒变异,不是人们可以掌控的。瞎折腾那蝙蝠干嘛?竟往那些个犄角旮旯里刨。不清醒。瞎子点灯白费蜡。
Fairfield150 发表评论于 2020-04-03 13:09:59
八十后

能不能听听武汉人怎么说,“假的”

所有这些能不能有没有独立报道人做个佐证,自吹自擂,只有一种声音,你信包子的话?
Fairfield150 发表评论于 2020-04-03 13:05:07
哗众取宠,还早的呢!就大陆的科研水平,也就搭个边。党委挂帅,还想有什么惊天动地的发现,除了骗子还是骗子。
八十后 发表评论于 2020-04-03 13:02:26
在失去短时间出行自由的人权和保全生命的人权之间, 中国的老百姓选择了保全生命。他们自觉地宅家阻断病毒的传播链。
在保全自己的性命,还是挽救更多的人的性命,让更多的人拥有生存的人权之间,中国的医护人员选择了逆行而上,他们从全国各地奔赴武汉,挽救了众多武汉人的生命。他们在全国全世界物资的援助下,保护好了自己,四万多人无一人感染。给众多的中国人留下了生命的人权。
在保障经济发展还是保护中国百姓的生命安全之间, 中国政府选择了保护老百姓的生命安全。封城,关闭学校和企业,付出了巨大的经济代价。中国政府不惜一切代价救治感染患者,不放弃一个病人,给了全国老白姓最大的生存人权。
在中国疫情基本控制住,其他国家疫情严重时,刚刚喘过气的中国派出医疗队,救援物资帮助其他国家的人民获得生命权。

生命都要失去的时候,自由的人权应该让位于生命安全的人权。
TMPair_fan 发表评论于 2020-04-03 12:52:27
这个基因是人体必须的。 这个基因有缺陷的人本身就会有免疫功能低下,贫血,听力丧失,智力全身多器官功能障碍, 而且容易感染, 特别是肺部感染。
***omim.org / clinicalSynopsis / 617780

纯粹理论研究。
西雅图市委书记 发表评论于 2020-04-03 12:44:16
lynn2019 发表评论于 2020-04-03 12:04:43
反华蛆可以吃点蝙蝠治疗口臭
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别动不动就称人反华蛆,
你自己在中共肛门里蜗居了一辈子,
闻到一点清新空气都不习惯了?
orchid 发表评论于 2020-04-03 12:19:56
中共病毒确实更准确!第一这个病毒是大概率是中共授意研究的生化武器,第二病毒感染泛滥开始中共的打压和掩盖下说病毒在全中国泛滥并且中共掩盖事实已加班加点的速度飞送向全世界,使病毒在世界范围内爆发,他们在此之前买空全世界医护用品然后限制医护用品出口,这一切都是中共一手掌控操办,叫中共病毒非常准确!!

全世界行动起来,推翻中国这个流氓政府!中国疫情爆发时他们加班加点送出到全世界,罪魁祸首中国政府!!现在不飞了说明当时是故意的!!现在把国民丢给别国添乱也是故意的!!中国留学生那时买空全世界库存医疗物资,使全世界当下医疗物资短缺,现在又限制出口,这样的政府不灭不足以平世界的愤怒!
^3.1415926^ 发表评论于 2020-04-03 12:15:46
看着貌似靠谱。。行啊,真的能把这种酶抑制住,也不枉科研人员的心机。关键是变异太可怕了。一起都付诸东流了。
ecolio157h7 发表评论于 2020-04-03 12:11:52
满世界甩了一圈锅之后发现没有人接这个锅,最好只好又甩回来重新甩到蝙蝠身上。还拉来一帮“科学团队”来帮着给蝙蝠判刑
lynn2019 发表评论于 2020-04-03 12:04:43
反华蛆可以吃点蝙蝠治疗口臭
问题哥 发表评论于 2020-04-03 11:54:36

零号病人天下无
罪大恶极是蝙蝠
纵观天下投毒者
细查总有解药出

北卡山人 发表评论于 2020-04-03 11:47:24
结论:多吃生蝙蝠可以抑制新冠病毒
西雅图市委书记 发表评论于 2020-04-03 11:33:50
包子的血清了可能有抗体
全世界领导精英一个个中毒
唯独包子和常委们各个体壮如牛
几十里山路不换气
HomelandD 发表评论于 2020-04-03 11:29:00
中国这帮大学里做科研的无非就吹个牛、发个文、得个奖、升个职,然后什么也没发生过一样,蝙蝠侠们尽管放心,他们不能拿你们怎么样
pop4 发表评论于 2020-04-03 11:20:26
"唧唧歪歪没完没了。
投毒把蝙蝠灭了不就解决问题了吗"

按国家地理的说法, 美国有一半的昆虫是蝙蝠吃掉的。

所以要是没有蝙蝠,农业一定是完蛋了。
西风-西风 发表评论于 2020-04-03 11:03:55
etransmoon 发表评论于 2020-04-03 10:54:16
蝙蝠真倒霉,被吃,背锅,还得制药。


竞选 发表评论于 2020-04-03 10:51:42
估计,有些病毒在动物身上没事,但一旦科研人员把动物身上的病毒分离出来,就可能感染人类。
ljcn 发表评论于 2020-04-03 10:56:43
国内人,请放开蝙蝠。人家吃蚊子害虫,招你惹你了。
刚满十八 发表评论于 2020-04-03 10:55:46
唧唧歪歪没完没了。
投毒把蝙蝠灭了不就解决问题了吗。
竞选 发表评论于 2020-04-03 10:54:16

竞选 发表评论于 2020-04-03 10:51:42
估计,有些病毒在动物身上没事,但一旦科研人员把动物身上的病毒分离出来,就可能感染人类。
这次新冠病毒是否就是这样出来的?
etransmoon 发表评论于 2020-04-03 10:54:16
蝙蝠真倒霉,被吃,背锅,还得制药。
竞选 发表评论于 2020-04-03 10:51:42
估计,有些病毒在动物身上没事,但一旦科研人员把动物身上的病毒分离出来,就可能感染人类。
路边的蒲公英 发表评论于 2020-04-03 10:51:14
思路是对的。
BossTalk 发表评论于 2020-04-03 10:40:19
罪魁祸首
中国政府
ert_wang 发表评论于 2020-04-03 10:39:13
有卵用?
 
由版主最后编辑:
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