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《科学》：新冠病毒S蛋白冷冻电镜图公布 与SARS高度同源
2020年02月21日 22:07 来源于 财新网
新冠病毒S蛋白的单个结构域与SARS-CoV S蛋白的对应结构域对齐时，它们反映出两种蛋白质之间高度的结构同源性。但人类无法利用现有SARS-CoV抗体来对抗新冠病毒
新冠病毒刺突蛋白的冷冻电镜图像。图/源自《科学》杂志
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【财新网】（记者 杨睿）科学家们正利用高科技手段看清新冠病毒是如何感染细胞的。2月20日，美国得克萨斯大学奥斯汀分校生物科学系和美国国立卫生研究院过敏与传染病研究所（NIAID）疫苗研究中心的研究人员联合在《科学》杂志在线发表论文。该研究利用冷冻电镜技术分析了新冠病毒（2019-nCoV）表面刺突糖蛋白（S蛋白）的近原子结构，发现它通过与SARS病毒相同的受体和机制感染人体细胞。
该论文题为“预融合构象中2019-nCoV刺突的低温电镜结构”的论文，通讯作者是得克萨斯大学奥斯汀分校的学者杰森·麦克莱伦（Jason S Mclellan），他也是NIAID疫苗研究中心研究员。该研究初版已于2月16日发表在预印本网站bioRxiv上（参见财新网报道“新研究或揭示新冠传染力为何强 受体亲和力十多倍于SARS”）。
研究称，近期在中国及全球引发新冠肺炎COVID-19疫情的新冠病毒2019-nCoV已被鉴定为属于冠状病毒β属的一位新成员，与几种蝙蝠冠状病毒和SARS冠状病毒（SARS-CoV）密切相关。但与SARS-CoV相比，新冠病毒似乎更容易从人传播到人。研究指出，新冠病毒刺突蛋白与其侵入细胞的关键受体——血管紧张素转化酶2（ACE2）的高亲和性，很可能有助于其产生高度人传人的传染性。ACE2全称为血管紧张素转化酶2，是人体内一种参与血压调节的蛋白，在肺、心脏、肾脏和肠道广泛存在，它也是SARS-CoV的受体。
研究发现，新冠病毒利用其表面密集的糖基化刺突蛋白（S蛋白）进入宿主细胞。S蛋白位于新冠病毒表层，平面看像一顶皇冠。每一个S蛋白单体中约有1300多个氨基酸，其中300多个氨基酸构成了“受体结合结构域”（RBD）。
在收集和处理了3207张冷冻电镜显微照片后，研究团队获得了一个3.5埃（1埃=0.1纳米）分辨率的S蛋白非对称三聚体的三维结构图。S蛋白是一种同源三聚体Ⅰ类融合蛋白，以亚稳态的预融合构象存在，经过剧烈的结构重排，使病毒膜与宿主细胞膜融合。S蛋白有两个功能单位——S1和S2蛋白亚基，S1蛋白亚基含有一个C端受体结合结构域（RBD），它负责和受体融合。当S1蛋白亚基与宿主细胞受体结合时，上述结构重排的过程就会被触发，使三聚体融合蛋白失去稳定，导致S1亚基脱落，S2亚基则转变为稳定的融合后构象。
上述新冠病毒S蛋白的结构与SARS-CoV十分相似，最大的区别之一是 RBD在其各自的向下构象中的位置。下行构象中的SARS-CoV的RBD紧密地堆积在邻近原聚体的N-末端结构域（NTD）上；而下行构象中的新冠病毒S蛋白的RBD位于三聚体的中心空腔之间，且有一定角度。尽管存在这种观察到的构象差异，新冠病毒S蛋白的单个结构域与SARS-CoV S蛋白的对应结构域对齐时，它们反映出两种蛋白质之间高度的结构同源性。
研究还展示了S1亚基进行铰链式运动时的动态图，为了与宿主细胞受体结合，S1的受体结合域（RBD）会经历铰链式的构象运动，瞬间隐藏或暴露受体结合的关键位点。这两种状态被称为“向下”构象和“向上”构象，其中向下对应于受体不可接近状态，向上对应于受体可接近状态，后者被认为不太稳定。
通过对该结构进一步分析，研究发现新冠病毒S1亚基受体结合域的移动特点与SARS冠状病毒（SARS-CoV）以及中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV），甚至和一些种属更远的α冠状病毒猪流行性腹泻病毒（PEDV）的结构特征非常相似。这种看似随机的RBD运动这三种冠状病毒的结构特征中都可以捕捉到。
S蛋白在病毒与受体结合过程中扮演不可或缺的角色，它可作为抗体介导中和的靶点，是研制新冠肺炎疫苗、治疗性抗体和药物的关键靶点。由于新冠病毒与SARS-CoV的结构同源性，研究团队还测试了目前三种针对SARS-CoV RBD区域的多克隆抗体S230、m396和80R，但结果显示这三种单抗对于新冠病毒并没有发生明显的结合，对新冠病毒不具有交叉反应。这意味着人类无法利用这些现有抗体来对抗新冠病毒。
2020年02月21日 22:07 来源于 财新网
新冠病毒S蛋白的单个结构域与SARS-CoV S蛋白的对应结构域对齐时，它们反映出两种蛋白质之间高度的结构同源性。但人类无法利用现有SARS-CoV抗体来对抗新冠病毒
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该论文题为“预融合构象中2019-nCoV刺突的低温电镜结构”的论文，通讯作者是得克萨斯大学奥斯汀分校的学者杰森·麦克莱伦（Jason S Mclellan），他也是NIAID疫苗研究中心研究员。该研究初版已于2月16日发表在预印本网站bioRxiv上（参见财新网报道“新研究或揭示新冠传染力为何强 受体亲和力十多倍于SARS”）。
研究称，近期在中国及全球引发新冠肺炎COVID-19疫情的新冠病毒2019-nCoV已被鉴定为属于冠状病毒β属的一位新成员，与几种蝙蝠冠状病毒和SARS冠状病毒（SARS-CoV）密切相关。但与SARS-CoV相比，新冠病毒似乎更容易从人传播到人。研究指出，新冠病毒刺突蛋白与其侵入细胞的关键受体——血管紧张素转化酶2（ACE2）的高亲和性，很可能有助于其产生高度人传人的传染性。ACE2全称为血管紧张素转化酶2，是人体内一种参与血压调节的蛋白，在肺、心脏、肾脏和肠道广泛存在，它也是SARS-CoV的受体。
研究发现，新冠病毒利用其表面密集的糖基化刺突蛋白（S蛋白）进入宿主细胞。S蛋白位于新冠病毒表层，平面看像一顶皇冠。每一个S蛋白单体中约有1300多个氨基酸，其中300多个氨基酸构成了“受体结合结构域”（RBD）。
在收集和处理了3207张冷冻电镜显微照片后，研究团队获得了一个3.5埃（1埃=0.1纳米）分辨率的S蛋白非对称三聚体的三维结构图。S蛋白是一种同源三聚体Ⅰ类融合蛋白，以亚稳态的预融合构象存在，经过剧烈的结构重排，使病毒膜与宿主细胞膜融合。S蛋白有两个功能单位——S1和S2蛋白亚基，S1蛋白亚基含有一个C端受体结合结构域（RBD），它负责和受体融合。当S1蛋白亚基与宿主细胞受体结合时，上述结构重排的过程就会被触发，使三聚体融合蛋白失去稳定，导致S1亚基脱落，S2亚基则转变为稳定的融合后构象。
上述新冠病毒S蛋白的结构与SARS-CoV十分相似，最大的区别之一是 RBD在其各自的向下构象中的位置。下行构象中的SARS-CoV的RBD紧密地堆积在邻近原聚体的N-末端结构域（NTD）上；而下行构象中的新冠病毒S蛋白的RBD位于三聚体的中心空腔之间，且有一定角度。尽管存在这种观察到的构象差异，新冠病毒S蛋白的单个结构域与SARS-CoV S蛋白的对应结构域对齐时，它们反映出两种蛋白质之间高度的结构同源性。
研究还展示了S1亚基进行铰链式运动时的动态图，为了与宿主细胞受体结合，S1的受体结合域（RBD）会经历铰链式的构象运动，瞬间隐藏或暴露受体结合的关键位点。这两种状态被称为“向下”构象和“向上”构象，其中向下对应于受体不可接近状态，向上对应于受体可接近状态，后者被认为不太稳定。
通过对该结构进一步分析，研究发现新冠病毒S1亚基受体结合域的移动特点与SARS冠状病毒（SARS-CoV）以及中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV），甚至和一些种属更远的α冠状病毒猪流行性腹泻病毒（PEDV）的结构特征非常相似。这种看似随机的RBD运动这三种冠状病毒的结构特征中都可以捕捉到。
S蛋白在病毒与受体结合过程中扮演不可或缺的角色，它可作为抗体介导中和的靶点，是研制新冠肺炎疫苗、治疗性抗体和药物的关键靶点。由于新冠病毒与SARS-CoV的结构同源性，研究团队还测试了目前三种针对SARS-CoV RBD区域的多克隆抗体S230、m396和80R，但结果显示这三种单抗对于新冠病毒并没有发生明显的结合，对新冠病毒不具有交叉反应。这意味着人类无法利用这些现有抗体来对抗新冠病毒。
