ZT 关于重新使用伊维菌素治疗COVID-19的药代动力学考虑

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关于重新使用伊维菌素治疗COVID-19的药代动力学考虑​

Br. J. Clin. Pharmacol.
Pub Date : 2020-07-17
DOI : 10.1111/bcp.14476
Ricardo Peña‐Silva, Stephen B. Duffull, Andrew C. Steer, Sandra X. Jaramillo‐Rincon, Amanda Gwee, Xiao Zhu

数百名研究人员正在努力开发疫苗并评估药物，以减轻全球范围内COVID-19（冠状病毒病19）的不利健康和经济后果。如果发现新化合物，地缘政治和经济变量将决定它们向社区的引入。因此，寻找用于预防或治疗COVID-19的低成本且可广泛获得的药物将是理想的。
最近的一项研究发现，依维菌素是一种经FDA批准的抗寄生虫药，对重症急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）的复制具有抑制作用。1伊维菌素通过抑制病毒蛋白（包括importinα/β1异源二聚体和整合酶蛋白）具有广泛的抗病毒活性。2 Caly及其同事报告说，在SARS-CoV-2感染2小时后，向Vero-hSLAM细胞中添加了5μM浓度的伊维菌素（是报道的IC 50的两倍），导致病毒RNA载量减少了99.98。在48小时的％。1作者建议该药可以减少感染患者的病毒载量，对疾病的进展和传播具有潜在的影响。
尽管Caly及其同事的发现提供了一些希望，但一些药代动力学因素限制了他们的发现的即时翻译，并且没有证据表明Caly及其同事在其体外SARS-CoV-2实验中使用的5μM伊维菌素浓度可以在体内实现。首先，对伊维菌素在人体中的药代动力学进行了很好的描述（3-5），即使报道的最高剂量约为1700μg/ kg（即FDA批准的200μg/ kg剂量的8.5倍），最大血浆浓度为仅0.28μM。5其次，93％的伊维菌素与血浆蛋白结合，限制了内皮细胞对其细胞的摄取。6考虑到总血浆浓度和蛋白质结合，伊维菌素的游离血浆浓度将比减少体外SARS-CoV-2病毒复制所需的浓度低250倍（图1）。第三，虽然没有关于伊维菌素在人肺组织渗透的数据，但注射200μg/ kg小牛的伊维菌素的总浓度在肺组织中仅达到100 ng / g（约0.1μM），这表明常规剂量累积的药物不足以达到抗病毒作用。7尽管成人或儿童对伊维菌素的高剂量耐受性良好，但是5、8伊维菌素在5μM范围内的临床作用尚不清楚，可能与毒性有关。因此，伊维菌素具有抗SARS-CoV-2的体外活性，但是使用目前的剂量在体内不太可能观察到这种作用。

 

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有效，但是就是不让用。