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EMA covid-19 数据泄露，以及它告诉我们的有关 mRNA 不稳定性的信息
英国医学杂志 2021； 372 doi：https ://doi.org/10.1136/bmj.n627 （2021 年 3 月 10 日发布）引用为：BMJ 2021;372:n627阅读我们对冠状病毒爆发的最新报道
- Serena Tinari ，记者
- 作者单位
- serena.tinari@re-check.ch
在去年 12 月对 Pfizer-BioNTech covid-19 疫苗进行分析时，欧洲药品管理局 (EMA) 成为网络攻击的受害者。1来自该机构审查的 40 多兆字节的机密信息在暗网上发布，包括来自英国医学杂志的几位记者和世界各地的学者都收到了泄密的副本。他们来自匿名电子邮件帐户，与发件人互动的大多数努力都没有成功。发件人都没有透露他们的身份，EMA表示正在进行刑事调查。
BMJ审查了这些文件，这些文件表明，监管机构对为商业生产而开发的疫苗批次中完整 mRNA 的意外低数量存在重大担忧。
EMA 的科学家们负责确保制造质量——辉瑞向 EMA 提交的化学、制造和控制方面——担心“成品中存在截短和修饰的 mRNA 种类”。在泄露给The BMJ的众多文件中，EMA 一位高级官员在 11 月 23 日的电子邮件中概述了一系列问题。简而言之，商业生产没有按照预期的规格生产疫苗，监管机构不确定其影响。作为回应，EMA 向辉瑞公司提出了两项“主要反对意见”，以及它希望解决的许多其他问题。
该电子邮件确定了临床批次和建议的商业批次之间“RNA完整性/截短物种百分比的显着差异”——从大约78%到55%。电子邮件称，根本原因尚不清楚，这种 RNA 完整性丧失对疫苗安全性和有效性的影响“尚未确定”。
最终，12 月 21 日，EMA 批准了辉瑞-BioNTech 的疫苗。该机构在其网站上发布的技术文件公开评估报告指出，“在当前 (covid-19) 大流行的紧急情况下提交的这种药品的质量被认为是足够一致和可接受的。” 2
目前尚不清楚该机构的担忧如何得到满足。根据其中一封日期为 11 月 25 日的泄露电子邮件，来自美国一个未公开消息来源的积极消息：“最新批次表明完整 RNA 的百分比回到了 70-75% 左右，这让我们谨慎乐观地认为，额外的数据可能解决这个问题，”电子邮件说。
有惊无险？
目前还不清楚 11 月的事件是否构成 mRNA 疫苗商业生产的一次失败。EMA 表示，泄露的信息被部分篡改，并在一份声明中解释说：“虽然个别电子邮件是真实的，但来自不同用户的数据被选择和汇总，来自多个文件夹和邮箱的屏幕截图已被创建，并且肇事者添加了额外的标题。” 3
但这些文件为更广泛的医学界提供了一个反思新型 mRNA 疫苗质量保证复杂性的机会，其中包括从 mRNA 和载体脂质的定量和完整性到测量粒度分布和封装效率的所有内容。特别值得关注的是 RNA 不稳定性，这是与所有 mRNA 疫苗相关的最重要变量之一，迄今为止在临床界很少受到关注。这个问题不仅与 Pfizer-BioNTech 的疫苗相关，而且与 Moderna、CureVac 和其他公司生产的疫苗相关4以及伦敦帝国理工学院正在研究的“第二代”mRNA 疫苗。5
RNA 不稳定性是研究人员开发基于核酸的疫苗的最大障碍之一。这是该技术严格的冷链要求的主要原因，并且已通过将 mRNA 封装在脂质纳米颗粒（盒子）中来解决。
“完整、完整的 mRNA 分子对其作为疫苗的效力至关重要，”生物制药学教授 Daan JA Crommelin 及其同事在去年底发表于《药物科学杂志》的一篇评论文章中写道。“即使是沿着 mRNA 链的任何地方发生的轻微降解反应，都会严重减慢或停止该链的正常翻译性能，从而导致靶抗原的不完全表达。” 6
Crommelin 及其同事指出，基于 mRNA 的疫苗的具体监管指南尚未制定，BMJ试图澄清当前标准的尝试没有成功。
透明度和保密性
BMJ询问辉瑞、Moderna 和 CureVac 以及几家监管机构，他们认为针对 covid-19 的疫苗可接受的 mRNA 完整性百分比是多少。没有人提供任何细节。英国药品监管机构药品和保健产品监管机构承认缺乏特定百分比的 RNA 完整性，但拒绝提供更多细节。“规格限制验收标准是商业机密，”该机构在一封电子邮件中说。
美国食品和药物管理局 (FDA) 指示BMJ阅读其指导文件7 8及其对辉瑞疫苗的审查，9但这些文件都没有具体说明该机构要求的 RNA 百分比。当被要求发表评论时，监管机构指出辉瑞公司：“你寻求的信息在 FDA 审查备忘录中没有提到，应该直接提交给辉瑞公司。”
在随后的通信中，FDA、EMA 和加拿大政府部门加拿大卫生部都表示，与可接受标准相关的具体信息是保密的。
然而，EMA 确实承认疫苗效力取决于是否存在适量的完整 mRNA。就首先敲响警钟的商业批次而言，该机构告诉英国医学杂志，截短的 mRNA 水平“和截短的 mRNA 产生的潜在蛋白质的量太低，不会构成安全风险。” EMA 没有评论截短的 mRNA 如何影响疗效。该机构强调，当制造商提供更多信息时，该问题得到了令人满意的解决。
加拿大卫生部告诉BMJ，辉瑞已经对商业疫苗批次完整性降低的根本原因进行了调查，并且“对其流程进行了更改，以确保完整性得到改善并与临床试验批次的情况保持一致。” 加拿大卫生部表示，这三个机构随后确定“不担心 RNA 完整性或任何其他产品规格。”
泄露文件中的通信表明，FDA、加拿大卫生部和 EMA 在 mRNA 完整性百分比的临床合格规范上保持一致。加拿大卫生部已向BMJ证实，监管机构“已共同努力调整这些要求”，但所有机构均拒绝与BMJ分享任何细节，理由是此类信息具有商业敏感性。
辉瑞也拒绝评论它的目标是多少百分比的 mRNA 完整性，也不会解决某些批次中出乎意料的低百分比 mRNA 完整性的原因的问题，留下是否会再次发生的问题。辉瑞强调：“每批疫苗都经过官方药物控制实验室——德国保罗·埃利希研究所——在最终产品发布之前进行测试。因此，在欧洲投放市场的所有疫苗剂量的质量都经过了双重测试，以确保符合与监管机构商定的规范。”
Moderna 的首席企业事务官 Ray Jordan 拒绝回应BMJ的任何问题，并表示：“此时，Moderna 不会就这些话题提供更多评论。”
CureVac 的 mRNA 疫苗于 2 月提交给 EMA 的“滚动审查”，10月 10 日他告诉BMJ，“现在给出细节还为时过早。”
信息的短缺可能反映了缺乏确定性，即使是在监管机构中，关于如何充分评估这项新技术的证据。Crommelin 教授告诉英国医学杂志，“对于小型低分子量产品，活性药物成分的完整性通常接近 100%。”
但是对于 mRNA 疫苗呢？“在 mRNA 完整性方面的经验是有限的。”
脂质纳米粒子——它们去哪儿了，它们做了什么？
三十年前构思的基于 RNA 的疗法11长期以来一直激发人们的想象力，因为它们具有将身体细胞转变为“按需药物工厂”的理论潜力。12但是，尽管生物技术行业进行了大量投资，但 mRNA 的脆弱性一直阻碍着实验室到床边的翻译。多年来，研究人员试图通过将 mRNA 封装在由聚合物、脂质或无机材料制成的纳米载体中来解决内在的不稳定性。Moderna、Pfizer-BioNTech、CureVac 和伦敦帝国理工学院选择脂质纳米颗粒 (LNP) 用于他们的 covid-19 疫苗。这引起了制药生物技术领域专家的注意，其中一些人对进一步的未知数提出了担忧。
在 bmj.com 上发布的快速响应中，发表过关于治疗载体组织靶向的基因治疗专家 JW Ulm 13对 LNP 的生物分布提出了担忧：“目前，关于 LNP 的组织定位的报道相对较少。用于包裹编码 SARS-CoV-2 刺突蛋白的信使 RNA 的 LNP，因此获得有关脂质体纳米颗粒在注射后的确切位置的更具体信息至关重要。” 14
乌尔姆担心是否会对疫苗安全产生影响，这是一个未知数。
Ulm 告诉BMJ：“辉瑞-BioNTech 和 Moderna 在迅速扩大这种新型系统的制造方面做得非常出色，这确实是一项具有里程碑意义的技术成就。然而，具有独立实验室确认的药代动力学研究对于确定潜在的细胞毒性和宏观毒性至关重要，特别是考虑到可能需要数月或数年的加强注射，因为 mRNA 疫苗有效载荷的组织运输模式将决定哪些细胞和组织被杀死通过每一轮的细胞毒性 T 细胞。” 鉴于 LNP 配方的变化，尚不清楚以前的动物实验与回答这个问题有多大的相关性。
BMJ就本文联系的监管机构和制造商不希望解决乌尔姆的快速反应提出的任何问题。
