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千亿美元级，连败20年后，她做出史上最值钱的药
华商韬略·2023-12-10 18:52关注
吊打丹麦2022年GDP。
9个月狂揽142亿美元销售额，市值飙升至4600亿美元，傲居欧洲上市公司之冠，吊打丹麦2022年GDP。
这是丹麦生物医药企业诺和诺德的最新成绩单，也是一份掀起全球产业狂潮的成绩单，甚至它还刺激了一张更大的成绩单：问鼎全球5000亿美元“药企之冠”。
缔造这一切的，是一款新的神药——Wegovy司美格鲁肽（诺和泰），以及它背后的"GLP-1"。
新王炸裂
若问当下全世界最具王炸效应的神药是谁？答案一定是：诺和诺德旗下的司美格鲁肽Wegovy。
新一代GLP-1（胰高糖素样肽-1/glucagon-like peptide-1）受体激动剂司美格鲁肽Wegovy，原本是分别于2017及2019年获FDA批准注射剂（Ozempic）及口服片剂（Rybelsus）两种药型，主要用于治疗2型糖尿病的新型降糖药物。
但现在，它却被视为肥胖者的福音，并且因此一鸣惊人。
其关键转折发生在2021年，经诺和诺德申请，FDA批准了Wegovy的减重适应症。通俗地说，就是可以用来减肥。2022年，依靠这一新增疗效，2020年全球销售才35亿美元的司美格鲁肽实现了118.12亿美元的全球营收，一款药就占到了诺和诺德整体营收的47％。
特斯拉创始人马斯克便是Wegovy的忠实用户，2022年10年，他就在推特上发文称，自己在一个月内减重9公斤，秘诀就是定期禁食以及服用Wegovy。
这条推文，迅速传遍世界，让服用Wegovy成为时尚，也让进入2023年的Wegovy更加火爆。11月2日，诺和诺德公布三季报业绩报告中，司美格鲁肽（包括注射用降糖药Ozempic、口服降糖药Rybelsus和注射用减重药Wegovy）再次成为销售额贡献的绝对主力。根据报告：
前三个季度，诺和诺德仅司美格鲁肽的销售额就高达142.32亿美元，同比增长86%。
火爆之中，诺和诺德还进一步火上浇油：
2023年8月8日，诺和诺德公布了一项历时5年、1.7万人的三期试验结果（SELECT临床），结果显示，与安慰剂相比，每周一次皮下注射2.4mg司美格鲁肽，可使无糖尿病史的超重或肥胖成人发生重大不良心血管事件的风险降低20%。
而此前的临床结果已显示，涉及4500例无2型糖尿病的肥胖或超重成人患者，在接受司美格鲁肽治疗后的68周内，平均体重减轻了17-18%，安全且耐受性良好。
不但能减肥，还能减低重大不良心血管风险，让这款原本是为2型糖尿病患者设计的降糖药，稳稳坐上减肥药领域的新王位，也让其销售额继续飙升。
有预测称，司美格鲁肽2023年全年的最终销售额有望逼近200亿美元，并有望很快取代K药（抗癌药Keytruda），成为全球的新一代药王。有抗癌神药之誉的K药，由美国医药巨头默沙东研发，并于2014年获批上市，其2022年全球销售额高达209.37亿美元。
Wegovy对K药的超越还是未知，但在资本市场，仰仗司美格鲁肽一飞冲天的诺和诺德却早已超越了默沙东。Wegovy尚未获批减肥适应症的2020年年底，诺和诺德的市值才1700亿美元左右，默沙东同期市值为约2000亿美元，但到今天：
诺和诺德的市值已经飙升至超过4600亿美元，但默沙东却整整少了将近2000亿美元为2600亿美元左右。
如此王炸的司美格鲁肽，在近30年前，却差点就被诺和诺德打入冷宫了。
艰辛之路
自1923年胰岛素诞生以来，就成为糖尿病的终极疗法，但胰岛素可能引起低血糖，甚至严重低血糖和死亡。因此，人们一直在不断寻找和探索治疗糖尿病的新药物。1983年天然GLP-1首次被发现，10年后，科学家们发现GLP-1可以刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，降低血糖。这意味着其有挑战胰岛素地位的机会。
但不幸的是虽然GLP-1具备“降糖”特性，但其注射进入体内后不到2分钟就被降解了，糖尿病人需要的是长期生效的药物，2分钟注射一次显然不现实。
GLP-1被开发成药的机会微乎其微，这一共识在当时也得到了业内认可。
大部分制药公司开始纷纷放弃继续开发GLP-1成药的想法，诺和诺德也是其中之一。再加上当时诺和诺德因厂房污染受到FDA制裁，进行了大批裁员，内外困境下，不被看好的“明星项目”GLP-1便成为裁员的“重灾区”。
伟大的产品背后有传奇的故事，这次创造“司美格鲁肽”故事的主角是一位女性科学家。
1994年洛特·比耶尔·克努森（Lotte Bjerre Knudsen）作为当时组里最年轻的研发员，刚休完产假回来，面对的“王炸局面”就是：她所在的胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 研究部门几乎被裁空，上司走了、同事离开。
一句“你来搞清楚GLP-1”，洛特一夜之间被迫成为挑大梁的人。她愿意站出来也是因为自身没有博士学位，在业内以及公司也不被重视。当时洛特暗下决心：一定要在GLP-1项目上做出一些名堂来。
但攻克GLP-1难成药，尤其是降解速度太快的挑战，是行业都避之不及的难题。
面对几乎不可能完成的任务，洛特经过几个月的摸索，总结出三个可能突破的方向，包括改变GLP-1核心分子让其不易降解、通过抑制剂降低降解速度，以及给GLP-1穿一层“护身符”，让其在体内循环时不被损伤。
经过无数次试验、碰壁后，洛特和团队发现最有希望的成药方向就是给GLP-1穿上一层防护衣，但要从无数候选药物中找到一个“合适”保护GLP-1的谈何容易。
由于研发2年多都迟迟没有进展，诺和诺德管理层的耐心也被消耗殆尽，直接下了最后通牒：如果一年内研发不出可成药的GLP-1，1997年公司将全面停止GLP-1项目。
功夫不负有心人。洛特团队已经找到了一款候选药物，就是后来诞生的“利拉鲁肽”，但其实一开始这款药物的稳定性并不好，最后她们为这款药物添加了一个类似“支架”的间隔，这让GLP-1的失效时间就会慢上很多。
1997年，经过改进后的“利拉鲁肽”诞生，这次新药物的半衰期能够达到12个小时，达到“成药”的标准。这在GLP-1成为治疗糖尿病药物的万里长征上迈出关键一步。
但新药研发九死一生，利拉鲁肽诞生过程也相当惊心动魄。在动物试验中，由于观察到注射利拉鲁肽的小白鼠患甲状腺癌的风险有增加现象，这一项目几乎夭折。此后，在进入临床人体试验时，又遇到了导致恶心副作用的挑战。
“打下去就会吐的药，谁肯接受？”不甘心失败的洛特想尽各种方法，最后终于发现，就像“少食多餐”，在正式用药前一周先少量给药，人体会更快习惯这种新的化合物。
利拉鲁肽的研发进展称不上神速。毕竟在90年代，诺和诺德最畅销的依旧是胰岛素产品，而当时GLP-1团队要从胰岛素部门挤出一些资源来困难重重。这也导致利拉鲁肽的临床研发被延误了好几年。
直到2005年，礼来的全球首款GLP-1类药物艾塞那肽上市后，成功激发了其他制药公司开发更有效、更持久的GLP-1药物的热情。
已经连续失败了20多年，几乎被全公司嫌弃的洛特团队，也顿时成为香饽饽，甚至被管理施压：“为什么GLP-1产品开发得如此缓慢。”5年后，2010年，利拉鲁肽才姗姗来迟，用于治疗2型糖尿病。
从降糖转向减重适应症，利拉鲁肽最初其实是遭到强烈反对的。
过去几十年，获批上市的肥胖症药物不少，但大多都曾因安全问题被退市，包括罗氏的西布曲明、赛诺菲的利莫那班、卫材制药的氯卡色林等。还有遭到反噬的，比如1999年，相关制药公司支付48.3亿美元的一次性赔偿金，以解决所有关于芬氟拉明和右芬氟拉明的诉讼。
从安全性到收益考虑，诺和诺德的CEO以及医药部门负责人认为，肥胖是由于个人生活方式的选择不当而造成的，比如他们暴饮暴食、不愿锻炼、缺乏自律性等等。
在洛特半年多的劝说下，几位高管最终才改变观念，支持启动评估GLP-1药在治疗病理性肥胖方面的临床试验。2014年，诺和诺德的利拉鲁肽被美国FDA批准用于肥胖症治疗，拉开了新一代减肥药的序幕。
▲利拉鲁肽减重数据
这一年，在领导GLP-1项目20年后，洛特在丹麦哥本哈根大学成功通过了医学博士学位的论文答辩。
有了利拉鲁肽的成功经验，2012年洛特研发团队驾轻就熟，像发现利拉鲁肽一样，发现了化合物217在人体内的半衰期约为160小时，而且高峰值与低谷值的差距很小，在体内代谢的浓度变化曲线平缓，非常适合开发成每周一次注射药物。
法语的“一周”是“semaine”，就这样，药物名“司美格鲁肽”（semaglutide）诞生了。它有标准的7天半衰期，一周一次给药，血药浓度平稳。2021年6月，第二代GLP-1受体激动剂司美格鲁肽，在2型糖尿病的适应症之上，再度获批肥胖适应症。
从降糖到减肥的成功跨界，司美格鲁肽开始剑指新一代药王，也顺势点燃了沉寂多年的减肥市场。
全球狂潮
诺和诺德并非减肥神药的独一份，司美格鲁肽席卷全球之时，从GLP-1时代就与诺和诺德并肩挑战的美国礼来，同样大力加码着从降糖到减重的耕耘和收割。从最新进展来看，礼来甚至已在这场越来越激烈的“双王之争”中后来居上。
就在11月8日，礼来的重磅减肥药物替尔泊肽获得FDA批准上市。而在此之前的礼来，已经凭借在减肥药的超级预期持续股价飙升，并于今年8月，成为史上第一家市值突破5000亿美元的医药企业。
对诺和诺德来说，更大的麻烦还在于：在三期头对头试验中，替尔泊肽在降糖和减肥效果上，都取得了优于司美格鲁肽的表现。
面对礼来减肥药替尔泊肽的威胁，诺和诺德也在想方设法维持司美格鲁肽减肥药市场的强势地位。礼来替尔泊肽获批不到一个星期，2023年11月14日，诺和诺德紧急在Clinicaltrials.gov网站上注册了“升级版司美格鲁肽”CagriSema与替尔泊肽头对头对照用于减肥的三期临床试验，显然是要将减肥神药的头牌地位抢回来。
神仙打架小鬼遭殃，但也带动整个减肥药市场重燃激情。
综合相关专业机构预测，2030年，GLP-1在2型糖尿病和肥胖领域的市场规模，仅在美国市场就可达900亿美元，进而有望取代此前的PD-1/L1类抗癌药物成为全球新药王。
虽然如今诺和诺德和礼来已占据全球减肥药市场95%的份额，但在减肥药市场规模加速“狂飙”之下，一大批药企都在针对GLP-1这一靶点的研发跑步前进，并且把研发方向延伸至包括更为方便的口服制剂，单靶点到双/多靶点，以及进一步拓展适应症。
11月，阿斯利康以最高交易金额超过20亿美元的价格引进了一款中国药企诚益生物生产的口服GLP-1产品；勃林格殷格翰则朝着GLP-1靶点研发新的适应症，包括非酒精脂肪性肝炎和肝纤维化等。
已对全球产业前沿跟踪反应非常迅速的中国药企，更是从新药研发到仿制再到原料药全面跟进。据统计，截至2023年上半年，国内已经申请临床及以上的GLP-1类药物一共99个，已经批准上市的创新药10个，生物类似药仅有华东医药的利拉鲁肽。
在司美格鲁肽的研发竞速中，国内药企有能够一争高下的，似乎只剩下了信达和礼来联合开发的双靶点激动剂玛士度肽，临床效果也显示优于司美格鲁肽，预计将在2024年底前后上市。其中和泽医药、正大天晴、通化东宝、翰宇药业的利拉鲁肽也已提出上市申请。
渴望在减肥药市场分一杯羹的还有原料药市场，由于GLP-1受体激动剂合成和纯化难度较大，诺和诺德的司美格鲁肽扩产受限。目前，司美格鲁肽在国内的原料药供应商共有4家，分别是浙江湃肽生物、湖北健翔生物、江苏诺泰澳赛诺生物、苏州天马医药集团。以上四家公司均已实现原料药中美双报。
可以说，减肥药产业链上的各个玩家都在火力全开，甚至战火都烧到了专利端。
在2022年利拉鲁肽专利到期后，司美格鲁肽注射液专利在中国也将于2026年到期，四环医药、华东医药等仿制药厂商已接连对司美格鲁肽发起专利挑战。2022年9月5日，国家知识产权局判定司美格鲁肽核心专利（CN200680006674.6）全部无效。
从减肥效果、安全性、市场前景到入场门槛，减肥药市场的“天花板”一点一点被捅破，GLP-1也成为了市值“暴涨密码”。伴随诺和诺德与礼来的股价翻倍上涨，全球市值最高的两家制药企业均与减肥药高度相关，或者说是减肥药成就了两大全球新药王。
对于国内久旱的医药A股来说，减肥药就像一针“兴奋剂”，近三个月减肥药板块指数涨幅超30%，减肥概念股里的常山药业、博瑞医药的涨幅更是达到300%和163%。
风浪越大鱼越贵。在司美格鲁肽掀起的全球减肥药热潮下，卷到头的GLP-1靶点研发风险已经开始显现。
今年以来，诺华叫停了处于临床开发阶段的减重项目，阿斯利康也放弃两款GLP-1药物的临床开发，就连“宇宙大药厂”辉瑞也因产品安全性问题，终止了GLP-1R小分子激动剂Lotiglipron的后续开发。强生则表示，“目前不具备进入肥胖药物领域的科学专业知识” 。
一款新药从诞生到走向“药王之路”从来都不是一帆风顺的。司美格鲁肽的成功同样如此，长达10多年只有失败再失败的漫长研发暗夜里，洛特团队稍微信念松动一点，向现实妥协一点，公司稍微短视一点，GLP-1的研发都可能半途而废，历史就可能被改写。
而现在回头看，它的成功，却又充满着偶然，甚至运气。如果诺和诺德当时彻底放弃项目，如果洛特团队少做几次实验或灵光闪现，历史也可能改写。
这也正是颠覆性大创新的魅力和魔力所在，它从来都有不确定的偶然甚至运气，但也总是偶然背后有必然：从本质出发的独立思考与追根究底，专注到偏执的百折不挠且对目标永葆热情，以及不只为商业而更为造福众生的初心，都是偶然奇迹背后的必然基因。
参考资料
