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自2013年美国哈佛大学教授David Sinclair发现NMN能延长小鼠寿命以来，“不老药”NMN的抗衰功效就不断被挖掘。
目前已经人体临床证实的NMN抗衰功效包括：
这项发表于Journal for ImmunoTherapy of Cancer期刊上的新研究表明，癌症干细胞会引发巨噬细胞衰老（巨噬细胞是我们体内负责破坏癌细胞的第一道关卡），但给接种癌症干细胞的小鼠补充NMN可以改善这一情况，可显著阻止肿瘤生长，延长小鼠的生存时间并提升其存活率[6]。
巨噬细胞可以杀死病原体，吸收凋亡和坏死细胞，具有抗感染、抗肿瘤等重要作用[7]；T细胞能更有针对性地识别并消灭特定病原体（避免由病原体累积而引发癌症），并在痊愈之后依旧“保持警惕”，为机体提供长久保护。[8]
观察结果显示，从数量上来看，巨噬细胞的增殖受到了明显抑制。不仅如此，这些巨噬细胞呈现扁平且肥大的圆形，在形态上更接近一种“衰老样状态”。
为了确认这些“显老”的巨噬细胞是否真的已经衰老，研究人员选用了目前应用最广泛的衰老生物标志物之一SA-β-gal来测定巨噬细胞的衰老程度：SA-β-gal活性增加是细胞衰老的过程中的一个最主要特征。
结果显示，这些巨噬细胞中的SA-β-gal活性已经达到测定其为衰老细胞的标准。
图：与对照组（9G）相比，癌症干细胞（8B）导致巨噬细胞衰老（橙色箭头处表示细胞检测出SA-β-Gal阳性）
不仅如此，在随后进行的“细胞衰老相关基因”分析中，研究人员还发现这些巨噬细胞高度表达p21和Glb1这两种已知与细胞衰老紧密相关的基因。
以上发现都证明，和癌症干细胞放在一起培养的巨噬细胞的确“近墨者黑”，进入了衰老状态。
据观察，尽管癌症干细胞环境中有T细胞浸润，但肿瘤组织却能肆无忌惮地生长。这就表明：在这一环境中，T细胞的活性一定受到了抑制。
进一步研究发现，干扰T细胞正常工作的竟是“叛变的友军”——衰老的巨噬细胞。它会分泌一种强效免疫抑制分子精氨酸酶–1，从而抑制T细胞反应活性，让T细胞出现功能障碍。
正是因为精氨酸酶-1的出现，在有癌症干细胞的环境中，活性受到抑制的T细胞已无法对抗和消灭癌细胞。也正因此，在免疫活性小鼠肿瘤模型中，原本免疫功能正常的小鼠会出现肿瘤。
但挖出精氨酸酶-1还不够，这种由衰老巨噬细胞分泌的物质并不会是始作俑者。真正的幕后黑手，应该是那个促使正常巨噬细胞衰老的家伙。
一番深入研究发现，元凶就是癌症干细胞产生的白细胞介素6，这是一种已知的衰老相关分泌表型细胞因子。
图：敲除白细胞介素6因子后，肿瘤小鼠的存活率大大提升（灰线为未敲除小鼠，蓝色为敲除小鼠）
就是它，“策反”了本该抵御癌症的巨噬细胞——不仅害得巨噬细胞本身无法工作，还唆使它分泌精氨酸酶-1，让友军T细胞也无法工作。
至此，我们来整理一下癌症干细胞“灭活”免疫细胞、“滋养”肿瘤的全过程：
首先，癌症干细胞分泌“促衰老因子”白细胞介素6，从而诱导巨噬细胞衰老；而后，这些衰老的巨噬细胞就会开始表达精氨酸酶-1，从而诱导 T细胞功能障碍；最后，具有抗癌特性的巨噬细胞和T细胞都不能正常工作了，肿瘤就可以肆无忌惮地发展壮大。
揪出元凶之后下个问题就是，有什么办法能拯救这些衰老的免疫细胞？
CD38是一种参与体内NAD前体NMN降解的主要酶，它的表达会随衰老而增加。也就是说年龄越大，CD38越多，相应地，体内NAD的含量就越少。
于是研究人员设想，既然衰老样巨噬细胞中缺乏NAD，那么补充NAD前体NMN是否能部分缓解甚至预防巨噬细胞的衰老呢？
结果与假设相符：添加了NMN后，衰老样巨噬细胞的数量有所减少；在癌症干细胞和巨噬细胞的共同培养物中，NMN使得“T细胞宿敌”、免疫抑制分子精氨酸酶-1表达量也减少了三倍。
这两种现象证明，NMN能有效防止巨噬细胞衰老和T细胞功能障碍。
此外，在免疫活性小鼠的肿瘤模型中研究人员发现，对照组约有70%的小鼠出现肿瘤并因此死亡；而NMN治疗组，仅有约20%的小鼠观察到肿瘤发生，等同于癌症发病率降低了71.4%，且存活率有所提高。
图：补充NMN提高了免疫活性小鼠在接种致死癌症干细胞后的存活率
据此研究人员得出结论：NMN治疗抑制了精氨酸酶-1，改善了其诱导的T细胞功能障碍，从而保留了T细胞的抗癌功能，因此暂时阻止了免疫功能正常小鼠的肿瘤发生。
该研究通讯作者、北海道大学Haruka Wada教授表示，“我们的研究结果表明，针对衰老巨噬细胞的药物可以治疗癌症——这是前所未有的发展。”
参考文献：
1.Yoshino, M., Yoshino, J., Kayser, B. D., Patti, G. J., Franczyk, M. P., Mills, K. F., Sindelar, M., Pietka, T., Patterson, B. W., Imai, S., & Klein, S. (2021). Nicotinamide mononucleotide increases muscle insulin sensitivity in prediabetic women. Science, 372(6547), 1224–1229. https://doi.org/10.1126/science.abe9985
2.Takeshi K, Sachi Uehata, Noe N, et al. (2022). Nicotinamide adenine dinucleotide metabolism and arterial stiffness after long-term nicotinamide mononucleotide supplementation: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial, PREPRINT (Version 1) available at Research Square Nicotinamide adenine dinucleotide metabolism and arterial stiffness after long-term nicotinamide mononucleotide supplementation: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial
3.Igarashi, M., Nakagawa-Nagahama, Y., Miura, M., Kashiwabara, K., Yaku, K., Sawada, M., Sekine, R., Fukamizu, Y., Sato, T., Sakurai, T., Sato, J., Ino, K., Kubota, N., Nakagawa, T., Kadowaki, T., & Yamauchi, T. (2022). Chronic nicotinamide mononucleotide supplementation elevates blood nicotinamide adenine dinucleotide levels and alters muscle function in healthy older men. Npj Aging, 8(1). Chronic nicotinamide mononucleotide supplementation elevates blood nicotinamide adenine dinucleotide levels and alters muscle function in healthy older men - npj Aging
4.Gao, J. F., Tang, L., Luo, F., Zhang, Y. Y., Chen, L., Ding, H., & Meng, Z. D. (2022). Nicotinamide mononucleotide ameliorates DNFB-induced atopic dermatitis-like symptoms in mice by blocking activation of ROS-mediated JAK2/STAT5 signaling pathway. International Immunopharmacology, 109, 108812. Redirecting
5.Ru, M., Wang, W., Zhai, Z., Wang, R., Li, Y., Liang, J., Kothari, D., Niu, K., & Wu, X. (2022). Nicotinamide mononucleotide supplementation protects the intestinal function in aging mice and d-galactose induced senescent cells. Food & Function, 13(14), 7507–7519. Nicotinamide mononucleotide supplementation protects the intestinal function in aging mice and D-galactose induced senescent cells
6.Wada, H., Otsuka, R., Germeraad, W. T., Murata, T., Kondo, T., & Seino, K. (2023). Tumor cell-induced macrophage senescence plays a pivotal role in tumor initiation followed by stable growth in immunocompetent condition. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 11(11), e006677. Tumor cell-induced macrophage senescence plays a pivotal role in tumor initiation followed by stable growth in immunocompetent condition | Journal for ImmunoTherapy of Cancer
7.Hirayama, D., Iida, T., & Nakase, H. (2017). The Phagocytic Function of Macrophage-Enforcing Innate Immunity and Tissue Homeostasis. International journal of molecular sciences, 19(1), 92. The Phagocytic Function of Macrophage-Enforcing Innate Immunity and Tissue Homeostasis
8.Professional, C. C. M. (n.d.). T-Cells. Cleveland Clinic. T Cells: Types and Function
自2013年美国哈佛大学教授David Sinclair发现NMN能延长小鼠寿命以来，“不老药”NMN的抗衰功效就不断被挖掘。
目前已经人体临床证实的NMN抗衰功效包括：
- 提升胰岛素敏感性[1]；
- 延缓动脉硬化[2]
- 肌肉萎缩[3]
- 皮肤衰老[4]
- 肠道衰老[5]等等。
这项发表于Journal for ImmunoTherapy of Cancer期刊上的新研究表明，癌症干细胞会引发巨噬细胞衰老（巨噬细胞是我们体内负责破坏癌细胞的第一道关卡），但给接种癌症干细胞的小鼠补充NMN可以改善这一情况，可显著阻止肿瘤生长，延长小鼠的生存时间并提升其存活率[6]。
癌症干细胞抑制巨噬细胞增殖，并使其迅速衰老
首先，研究人员将癌症干细胞和免疫细胞（包括巨噬细胞和T细胞等）一起放在培养基中，进行共同培养，来观察癌症干细胞是否会对这些免疫细胞的活性产生影响。巨噬细胞可以杀死病原体，吸收凋亡和坏死细胞，具有抗感染、抗肿瘤等重要作用[7]；T细胞能更有针对性地识别并消灭特定病原体（避免由病原体累积而引发癌症），并在痊愈之后依旧“保持警惕”，为机体提供长久保护。[8]
观察结果显示，从数量上来看，巨噬细胞的增殖受到了明显抑制。不仅如此，这些巨噬细胞呈现扁平且肥大的圆形，在形态上更接近一种“衰老样状态”。
为了确认这些“显老”的巨噬细胞是否真的已经衰老，研究人员选用了目前应用最广泛的衰老生物标志物之一SA-β-gal来测定巨噬细胞的衰老程度：SA-β-gal活性增加是细胞衰老的过程中的一个最主要特征。
结果显示，这些巨噬细胞中的SA-β-gal活性已经达到测定其为衰老细胞的标准。
图：与对照组（9G）相比，癌症干细胞（8B）导致巨噬细胞衰老（橙色箭头处表示细胞检测出SA-β-Gal阳性）
不仅如此，在随后进行的“细胞衰老相关基因”分析中，研究人员还发现这些巨噬细胞高度表达p21和Glb1这两种已知与细胞衰老紧密相关的基因。
以上发现都证明，和癌症干细胞放在一起培养的巨噬细胞的确“近墨者黑”，进入了衰老状态。
免疫细胞实惨！巨噬细胞并非唯一受害者
这项研究的团队发现，在与癌症干细胞共同培养的环境中，巨噬细胞并不是唯一受影响的免疫细胞，T细胞（能有针对性地识别并消灭特定病原体的免疫细胞）的功效发挥也受到了癌症干细胞破坏。据观察，尽管癌症干细胞环境中有T细胞浸润，但肿瘤组织却能肆无忌惮地生长。这就表明：在这一环境中，T细胞的活性一定受到了抑制。
进一步研究发现，干扰T细胞正常工作的竟是“叛变的友军”——衰老的巨噬细胞。它会分泌一种强效免疫抑制分子精氨酸酶–1，从而抑制T细胞反应活性，让T细胞出现功能障碍。
正是因为精氨酸酶-1的出现，在有癌症干细胞的环境中，活性受到抑制的T细胞已无法对抗和消灭癌细胞。也正因此，在免疫活性小鼠肿瘤模型中，原本免疫功能正常的小鼠会出现肿瘤。
但挖出精氨酸酶-1还不够，这种由衰老巨噬细胞分泌的物质并不会是始作俑者。真正的幕后黑手，应该是那个促使正常巨噬细胞衰老的家伙。
一番深入研究发现，元凶就是癌症干细胞产生的白细胞介素6，这是一种已知的衰老相关分泌表型细胞因子。
图：敲除白细胞介素6因子后，肿瘤小鼠的存活率大大提升（灰线为未敲除小鼠，蓝色为敲除小鼠）
就是它，“策反”了本该抵御癌症的巨噬细胞——不仅害得巨噬细胞本身无法工作，还唆使它分泌精氨酸酶-1，让友军T细胞也无法工作。
至此，我们来整理一下癌症干细胞“灭活”免疫细胞、“滋养”肿瘤的全过程：
首先，癌症干细胞分泌“促衰老因子”白细胞介素6，从而诱导巨噬细胞衰老；而后，这些衰老的巨噬细胞就会开始表达精氨酸酶-1，从而诱导 T细胞功能障碍；最后，具有抗癌特性的巨噬细胞和T细胞都不能正常工作了，肿瘤就可以肆无忌惮地发展壮大。
揪出元凶之后下个问题就是，有什么办法能拯救这些衰老的免疫细胞？
力挽狂澜！NMN：我会出手
随着研究深入，该团队观察到，衰老样巨噬细胞会高度表达CD38。CD38是一种参与体内NAD前体NMN降解的主要酶，它的表达会随衰老而增加。也就是说年龄越大，CD38越多，相应地，体内NAD的含量就越少。
于是研究人员设想，既然衰老样巨噬细胞中缺乏NAD，那么补充NAD前体NMN是否能部分缓解甚至预防巨噬细胞的衰老呢？
结果与假设相符：添加了NMN后，衰老样巨噬细胞的数量有所减少；在癌症干细胞和巨噬细胞的共同培养物中，NMN使得“T细胞宿敌”、免疫抑制分子精氨酸酶-1表达量也减少了三倍。
这两种现象证明，NMN能有效防止巨噬细胞衰老和T细胞功能障碍。
此外，在免疫活性小鼠的肿瘤模型中研究人员发现，对照组约有70%的小鼠出现肿瘤并因此死亡；而NMN治疗组，仅有约20%的小鼠观察到肿瘤发生，等同于癌症发病率降低了71.4%，且存活率有所提高。
图：补充NMN提高了免疫活性小鼠在接种致死癌症干细胞后的存活率
据此研究人员得出结论：NMN治疗抑制了精氨酸酶-1，改善了其诱导的T细胞功能障碍，从而保留了T细胞的抗癌功能，因此暂时阻止了免疫功能正常小鼠的肿瘤发生。
该研究通讯作者、北海道大学Haruka Wada教授表示，“我们的研究结果表明，针对衰老巨噬细胞的药物可以治疗癌症——这是前所未有的发展。”
参考文献：
1.Yoshino, M., Yoshino, J., Kayser, B. D., Patti, G. J., Franczyk, M. P., Mills, K. F., Sindelar, M., Pietka, T., Patterson, B. W., Imai, S., & Klein, S. (2021). Nicotinamide mononucleotide increases muscle insulin sensitivity in prediabetic women. Science, 372(6547), 1224–1229. https://doi.org/10.1126/science.abe9985
2.Takeshi K, Sachi Uehata, Noe N, et al. (2022). Nicotinamide adenine dinucleotide metabolism and arterial stiffness after long-term nicotinamide mononucleotide supplementation: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial, PREPRINT (Version 1) available at Research Square Nicotinamide adenine dinucleotide metabolism and arterial stiffness after long-term nicotinamide mononucleotide supplementation: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial
3.Igarashi, M., Nakagawa-Nagahama, Y., Miura, M., Kashiwabara, K., Yaku, K., Sawada, M., Sekine, R., Fukamizu, Y., Sato, T., Sakurai, T., Sato, J., Ino, K., Kubota, N., Nakagawa, T., Kadowaki, T., & Yamauchi, T. (2022). Chronic nicotinamide mononucleotide supplementation elevates blood nicotinamide adenine dinucleotide levels and alters muscle function in healthy older men. Npj Aging, 8(1). Chronic nicotinamide mononucleotide supplementation elevates blood nicotinamide adenine dinucleotide levels and alters muscle function in healthy older men - npj Aging
4.Gao, J. F., Tang, L., Luo, F., Zhang, Y. Y., Chen, L., Ding, H., & Meng, Z. D. (2022). Nicotinamide mononucleotide ameliorates DNFB-induced atopic dermatitis-like symptoms in mice by blocking activation of ROS-mediated JAK2/STAT5 signaling pathway. International Immunopharmacology, 109, 108812. Redirecting
5.Ru, M., Wang, W., Zhai, Z., Wang, R., Li, Y., Liang, J., Kothari, D., Niu, K., & Wu, X. (2022). Nicotinamide mononucleotide supplementation protects the intestinal function in aging mice and d-galactose induced senescent cells. Food & Function, 13(14), 7507–7519. Nicotinamide mononucleotide supplementation protects the intestinal function in aging mice and D-galactose induced senescent cells
6.Wada, H., Otsuka, R., Germeraad, W. T., Murata, T., Kondo, T., & Seino, K. (2023). Tumor cell-induced macrophage senescence plays a pivotal role in tumor initiation followed by stable growth in immunocompetent condition. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 11(11), e006677. Tumor cell-induced macrophage senescence plays a pivotal role in tumor initiation followed by stable growth in immunocompetent condition | Journal for ImmunoTherapy of Cancer
7.Hirayama, D., Iida, T., & Nakase, H. (2017). The Phagocytic Function of Macrophage-Enforcing Innate Immunity and Tissue Homeostasis. International journal of molecular sciences, 19(1), 92. The Phagocytic Function of Macrophage-Enforcing Innate Immunity and Tissue Homeostasis
8.Professional, C. C. M. (n.d.). T-Cells. Cleveland Clinic. T Cells: Types and Function
