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2024年诺贝尔生理学或医学奖花落microRNA，表彰两位得主改变人类对于转录后基因调控的认知
DeepTech深科技 2024-10-07 18:44全文长6482字，5秒速览文章精华
来源：DeepTech深科技
北京时间10月7日下午5点30分许，2024年诺贝尔生理学或医学奖揭晓。美国科学家Victor Ambros及Gary Ruvkun获奖，以表彰他们“发现microRNA及其在转录后基因调控中的作用”。
要想理解两位得主的成果，先得从我们的细胞说起。储存在染色体中的信息可以被视为我们体内所有细胞的说明书。每个细胞都含有相同的染色体，因此每个细胞都含有完全相同的基因组和完全相同的指令集。
然而，不同类型的细胞（如肌肉细胞和神经细胞）具有非常不同的特征。这些差异是如何产生的？答案在于基因调控，它允许每个细胞只选择相关的指令。这确保了每种细胞类型中只有正确的基因组处于活跃状态。
Victor Ambros 和 Gary Ruvkun 对不同细胞类型的发育方式很感兴趣。他们发现了 microRNA，这是一类在基因调控中起关键作用的新型RNA分子。
他们的突破性发现揭示了一种全新的基因调控原理，事实证明，这种原理对于包括人类在内的多细胞生物至关重要。
目前，人们已经知道的是，人类基因组编码了超过一千个 microRNA。他们的惊人发现揭示了基因调控的一个全新维度，同时 microRNA 已被证明对生物体的发育和功能至关重要。
今年的诺贝尔奖重点关注细胞中用于控制基因活动的重要调节机制的发现。遗传信息通过转录过程从 DNA 流向信使 RNA (mRNA)，然后流向细胞机制来生产蛋白质。
在这个过程中，mRNA 被翻译，进而根据 DNA 中存储的遗传指令制造蛋白质。自 20 世纪中叶以来，一些最基本的科学发现解释了这些过程的工作原理。
我们的器官和组织由许多不同类型的细胞组成，所有细胞的 DNA 中都存储着相同的遗传信息。然而，这些不同的细胞表达着独特的蛋白质组。这是怎么做到的呢？
答案在于基因活动的精确调控，以便只有正确的基因组能活跃在特定的细胞类型中。这使得肌肉细胞、肠细胞和不同类型的神经细胞能够发挥其特有的功能。
此外，必须不断微调基因活动，以使细胞功能适应我们身体和环境的变化。如果基因调控出现问题，就会导致严重的疾病，如癌症、糖尿病或自身免疫类疾病。因此，几十年来，了解基因活动的调控一直是一个重要的目标。
20 世纪 60 年代，人们发现一种名为转录因子（transcription factors）的特殊蛋白质可以与 DNA 中的特定区域结合，并通过决定产生哪些 mRNA 来控制遗传信息的流动。自那时起，人们已经鉴定出数千种转录因子。因此，长期以来，人们认为基因调控的主要原理已经被发现。
然而，在1993 年的时候，今年的两位诺贝尔奖得主发表了意想不到的发现，描述了一种新的基因调控途径，这种途径被证明具有非常重要的意义，并且在整个进化过程中都得到了保留。那么，这两位得主有着怎样的科研经历？一起往下看看。
Victor Ambros：发现第一个已知的microRNA
Victor Ambros是美国发育生物学家。
1975年，他在美国麻省理工学院（MIT）获得生物学学士学位。1979年，在诺贝尔生理学或医学奖得主David Baltimore的指导下，获得MIT博士学位。2008年，Ambros加入美国马萨诸塞大学医学院担任教授。
他是第一个已知的microRNA的发现者。1993年，Ambros和他的同事Rosalind Lee及Rhonda Feinbaum在Cell发表论文称，他们在线虫体内发现了单链非蛋白质编码的调节RNA分子。
线虫是一种经常被当作模式生物来研究的动物，此前曾有研究揭示了被称为lin-4的基因通过限制线虫体内lin-14基因的表达来影响其正常发育。然而，人们尚不清楚具体的影响机制。
Ambros和他的同事意外地发现，lin-4基因并没有对任何调节蛋白进行编码。相反，它产生出一些小RNA分子，长度分别为22和61个核苷酸，Ambros将它们分别称为lin-4S（短）和lin-4L（长）。
序列分析表明，lin-4S是lin-4L的一部分，由此可以预测当lin-4L形成茎环结构后，lin-4S就在其中的5’号臂中。
此外，Ambros和美国哈佛大学的Gary Ruvkun还共同发现，lin-4S与编码lin-14蛋白的信使RNA 3’非翻译区域的几个序列是部分互补的。
由此，Ambros推测，lin-4可以通过反义RNA机制将lin-4S与lin-14转录本中的这些序列结合起来，来对lin-14蛋白进行调控。2000年，Ruvkun实验室发现了另一种线虫的microRNA调节分子let-7。
同时，人们在许多其他生物物种甚至是脊椎动物中，都发现了let-7的存在。这些发现显示，Ambros确实发现了一种新型的具有抑制功能的小RNA。这些RNA分子现在被称为microRNA。
Gary Ruvkun：发现首例microRNA，并发现第二个microRNA
Gary Ruvkun是一名美国分子生物学家，在美国哈佛医学院担任遗传学教授。1973年，他在美国加州大学伯克利分校获得本科学位，之后来到哈佛大学读博。在那里，他开始研究细菌固氮基因。
Ruvkun的研究表明，mircroRNA lin-4通过形成不完全的RNA双链体，来调节其靶标mRNA lin-14从而进行下调翻译，借此证明lin-4基因产物识别的关键调控元件位于lin-14 3’端非翻译区。
他和合作者Victor Ambros在比对lin-4 mircroRNA和lin-14 3 '非翻译区域的序列之后发现，lin-4 RNA碱基对与lin-14靶标mRNA的3 '非翻译区域，包含保守的突起和茎环配对。
此外，他们还发现lin-14 3'非翻译区，可以通过产生对lin-4有反应的嵌合mRNA，来使其他不相关的mRNA也产生依赖于lin-4的翻译抑制的特性。1993年，Ruvkun在Cell发表论文，报道了lin-4对lin-14的调控。
在同一期的Cell中，他的合作者Ambros将lin-4的调控产物描述为一个小RNA。2000年，Ruvkun实验室报道了他们发现的第二个线虫microRNA：let-7。
let-7也可通过对mRNA的3 ’非翻译区域的不完全碱基配对来调节靶基因的翻译，只不过调节的靶基因是lin-41。这表明，mircroRNA可能有一个共同特征，即通过3 'UTR互补来调控mircroRNA，而且可能存在更多的microRNA。
同样是在2000年，Ruvkun证实其他动物中也普遍存在microRNA调控。他和团队当时在论文中称，let-7 microRNA的序列和调控机制在动物系统（包括人类）的发育中是普遍存在的。
值得注意的是，本次诺奖委员会在公布结果之前，并没有联系到Victor Ambros。Gary Ruvkun则是他的夫人先接起来的电话。夫妻二人都与诺奖委员会进行了交流，对获奖表示十分兴奋。
总的来说，两位得主的成果对于我们了解基因有重要的作用，例如肿瘤就会利用microRNA去激活或者压制特定的基因表达。
目前，microRNA尚无直接的医疗应用，但鉴于其与肿瘤等有直接关系，未来或将应用于肿瘤治疗等其它医疗领域。
诺奖委员会的Olle Kämpe教授在发布会后的采访中表示，2024年的诺贝尔医学与生理学奖是非常重要的，这是一项之前从没有人想到过的发现，证明了好奇心驱动的研究是非常重要的。
