有没有什么药对类风湿性关节炎有帮助 （请斑竹不要删贴）
- 主题发起人 lola
- 开始时间
oread
新手上路
- 注册
- 2002-01-24
- 消息
- 20,275
- 荣誉分数
- 16
- 声望点数
- 0
oread
新手上路
- 注册
- 2002-01-24
- 消息
- 20,275
- 荣誉分数
- 16
- 声望点数
- 0
我又google了一会儿，RA应该就是类风湿性关节炎。
这个网站提供在线专家咨询：http://www.39.net/disease/arthritis/
转贴篇文章：
南京医科大学附属无锡第一医院风湿免疫科 邹耀红 高恺言（214002）
作者： 邹耀红：南京医科大学附属无锡第一医院风湿免疫科主任、副教授，中华医学会江苏分会风湿病专业委员会委员
高恺言：南京医科大学附属无锡第一医院风湿免疫科主治医师
摘要：类风湿性关节炎是一种累及周围关节为主的系统性炎症性的自身免疫性疾病，是造成我国人群劳动力丧失和致残的主要病因之一，全球发病率约为1%左右，严重威胁着人民群众的身体健康。改善病情药是近年来研究的热点问题。本文主要介绍改善病情药的药理作用、分类、临床用药策略及副作用检测。
关键词：类风湿性关节炎；改善病情药；治疗
类风湿性关节炎是一种慢性炎性系统性进行性疾病，病理上以对称性、侵蚀性关节滑膜炎症为主，侵犯关节软骨、软骨下骨、韧带、和肌腱，造成关节软骨、骨和关节囊破坏，导致关节畸形和功能丧失，其2-3年的自然致畸率为60-70%。类风湿性关节炎的病因仍不清楚，治疗上还缺乏有效的根治方法，当前国内外使用的药物，以及植物药均不能完全控制关节破坏，而只能缓解疼痛、减轻或延缓病情的发展。类风湿性关节炎的早期诊断和及时使用改善病情药是临床研究关注的焦点。改善病情药（Diseases modifying anti-rheumatic drugs ，DMARDs）是指能够改变类风湿性关节炎病情，改善并维持关节功能，降低关节滑膜炎症，防止或明显降低关节结构破坏进展，改变类风湿性关节炎病程，其疗效可维持1年以上的药物。近几年来，随着对类风湿性关节炎发病机理研究的深入，明确了DMARDs作用靶位，新型的DMARDs及生物制剂DMARDs不断推出，类风湿性关节炎的预后有了明显的改观，患者的生活质量有所提高，其病程转归大大改善。
DMARDs的药理作用
类风湿性关节炎的病因迄今仍不明，研究表明：遗传背景下，环境因素（感染等）介导了免疫反应，导致患者机体的免疫系统功能紊乱。当抗原进入人体后，经巨噬细胞或巨噬细胞样细胞处理后，与细胞膜上的HLA-DR分子结合成复合体，再被T细胞的受体识别，TH淋巴细胞活化，分泌大量的细胞因子、生长因子及各种炎性介质，一方面使B淋巴细胞激活分化为浆细胞，产生大量的免疫球蛋白，其中有类风湿因子(RF)和其他抗体；另一方面，细胞因子、生长因子及各种炎性介质、免疫球蛋白、RF可介导关节出现炎症反应和关节破坏。研究发现RA患者关节滑膜组织中大量的CD4+ T细胞浸润，产生细胞因子白细胞介素2（IL-2）、干扰素γ（IFNγ）。在病程中T细胞库的不同T细胞克隆因活化增殖，滑膜中巨噬细胞也被活化，产生致炎性细胞因子如IL-1、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、IL-6、IL-8等，致使关节滑膜的慢性炎症。TNFα是其中一个主要炎症介质，位于RA患者滑膜的多种细胞内，尤其是血管和软骨的连接处，不仅参与滑膜炎症反应，同时也诱发关节结构的破坏，造成关节畸形而致残；IL-1引起RA的全身炎症反应。
随着对RA发病机制的进一步认识，DMARDs的作用机理也在不断的深化，新的作用靶位药在不断的发现。甲氨蝶呤(MTX)、来氟米特（LEF）抑制嘧啶核苷酸合成，干扰了DNA合成，从而抑制 T细胞增生与活化；硫唑嘌呤(AZA)抑制嘌呤核苷酸合成，干扰了DNA合成，从而抑制 T细胞和单核细胞的分裂，降低T细胞介导的免疫反应和单核细胞功能；柳氮磺吡啶(SSZ)可干扰机体多种炎症反应；氯喹/羟氯喹(HCQ)可能的作用是①与 DNA 结合形成稳定的复合物，抑制DNA复制及RNA和蛋白质的合成②稳定溶酶体膜及抑制溶酶体膜的释放③干扰抗原抗体间的反应；金制剂可在细胞内生成氰化金制剂，抑制淋巴细胞和DNA合成，抑制单核和中性粒细胞的趋化反应，降低免疫球蛋白的产生及抑制溶酶体酶释放；青霉胺（D-PA）可抑制淋巴细胞活性及免疫球蛋白合成。TNF-α拮抗剂 ：etanercept和infliximab，竞争性结合血中TNF-α，阻断TNF-α和细胞表面TNF受体结合，降低TNF-α活性。
DMARDs的临床分类
根据药物作用机理和药物生产方式，将DMARDs分为以下三类：
1.传统DMARDs（traditional DMARDs）：甲氨蝶呤(MTX)、柳氮磺吡啶(SSZ)、抗疟药物包括氯喹/羟氯喹(HCQ)、来氟米特（LEF）、硫唑嘌呤(AZA)、D青霉胺(D-PA)、金盐、环孢素、环磷酰胺。
2.生物制剂DMARDs（biologic DMARDs）：α肿瘤坏死因子(TNF－α)拮抗剂 etanercept和infliximab。
3.植物药DMARDs: 植物药DMARDs是指从植物中提纯并经多中心随机双盲对照临床试验证实有效的DMARDs植物药。80年代初国内已证实雷公藤多苷对RA等风湿性疾病有效，90年代又证实白芍总苷的一定疗效。植物药的疗效、毒副作用还待循证医学的结果。现有的Ⅱ、Ⅲ期临床试验由于所观察病人有选择性，数量、疗程相对有限，因此距实际应用时还有一定的差异。因此，国产植物药要得到国际上的承认，还需更多的循证医学证据，有可以被重复的科学依据。
类风湿性关节炎的治疗策略
RA治疗的最终目标是防止和控制关节破坏，阻止功能丧失及减少疼痛。当前国内外应用的治疗RA的药物，以及植物药均不能完全控制关节破坏，而只能缓解疼痛、减轻或延缓炎症的发展。20世纪80年代将治疗RA药物分为：一线药--非甾体抗炎药；二线药--病情缓解药包括金制剂、抗疟药、D-青霉胺、甲氨蝶呤(MTX)等；三线药--皮质激素类。临床上按照一、二、三线药顺序使用，若患者对以上药物均无反应时，可选用环磷酰胺、环孢素等疗效尚待评估的药物，称之为"金字塔"式治疗策略。临床实践表明这分类方法和治疗策略不尽合理，RA患者滑膜炎及关节损伤主要集中在疾病的最初2年内发生，按传统的"金字塔"式治疗方法，不仅不能改善病程，反而会错过治疗的时间窗，延误治疗时机。因此，人们提出了新的治疗策略。RA发病的头2年是阻止病情进展的关键时期，所以要早期使用DMARDs。以往对DMARDs的认识有误，认为它们起效太慢(4～12周)，毒副作用大。临床研究表明，在DMARDs中 MTX、LEF、环孢素等起效并不慢，只要选择药物以及药物剂量使用适当，严密监测药物副作用，毒副作用是可以预防的；近年来，生物制剂DMARDs药物作用的靶位明确，疗效较好，症状也可较早控制。因此，目前主张RA一经诊断，就应使用DMARDs，这样可在头2年内阻止关节破坏，维持关节功能，争取得到良好预后，临床症状也可较早改善。所有的ＲＡ患者都应考虑接受DMARDs治疗。任何确诊为RA 的患者，如果具有进行性的关节疼痛、明显的晨僵或疲劳、活动性滑膜炎、ESR和CRP持续高水平、或影像学表现关节损害，不论使用NSAIDs是否能充分缓解症状，都应在确诊后３个月之内开始DMARDs治疗。对于任何存在持续性滑膜炎以及关节破坏而未治疗的患者，都应即刻开始DMARDs治疗以防止和减缓进一步破坏。
改善症状的NSAIDs、改善病情的DMARDs以及肾上腺皮质激素的联合使用，DMARDs中二种和二种以上药物的联合用药，是当前推崇RA的治疗方法。由于RA的发生与发展的病理生理机制十分复杂，参与的细胞和细胞因子很多，单用任何一种药都难以阻断这种多过程多因素所致的疾病。联合用药治疗，可以达到控制症状，提高疗效，维持关节功能和减轻毒性的目的。
DMARDs使用原则
DMARDs即为改善病情药。这是一组药物，它的共同特点是使用这类药物至出现临床疗效之间所需数周至数月，时间较长，所以也将此类药物称为慢作用药（slow acting anti-rheumatic drugs,SAARDs）。一般认为DMARDs可影响患者异常的免疫功能，改变其病情的进展，故此命名。DMARDs使用原则：
① 为取得良好效果，只要有指征宜尽量早用。如类风湿关节炎一经诊断确立即当立刻使用。
② 本组药都具有一定毒性或副作用，如肝肾损害，骨髓抑制等，需密切观察药物的毒副作用。
③RA是一种慢性进展性疾病，需要长期使用DMARDs。治疗疗程以及是否可以停药，有待进一步的研究。
④ 选择药物时，需考虑药物疗效、毒副作用、药物价格以及患者顺应性，权衡风险/效益比。
⑤ RA的发病机理还不十分明确，DMARDs的作用机理还有明确，个体间药物疗效及药物副作用还存在差异，联合用药及疗程需个体化。
DMARDs的临床应用
甲氨蝶呤（methotrexate, MTX）口服、肌注或静注均有效。口服60%吸收，每日给药可导致明显的骨髓抑制和毒性作用，故多采用每周一次给药。常用剂量为7.5~25mg/周，个别重症患者可以酌情加大剂量。常见的不良反应有恶心、口炎、腹泻、脱发、皮疹，少数出现骨髓抑制，听力损害和肺间质变。也可引起流产、畸胎和影响生育力。服药期间，应定期查血常规和肝功能。
柳氮磺吡啶（sulfasalazine, SSZ）一般服用4~8周后起效。从小剂量逐渐加量有助于减少不良反应，使用方法：每日250~500mg开始，之后每周增加500mg，直至每日2.0克，如疗效不明显可增至每日3.0克，如4个月内无明显疗效，应改变治疗方案。主要不良反应有恶心、呕吐、厌食、消化不良、腹痛、腹泻、皮疹、无症状性转氨酶增高和可逆性精子减少，偶有白细胞、血小板减少，对磺胺过敏者禁用。服药期间应定期查血常规和肝功能。
来氟米特（leflunomide, LEF）：剂量为10~20mg/日治疗。主要不良反应有腹泻、瘙痒、高血压、肝酶增高、皮疹、脱发和一过性白细胞下降等，服药初期应定期查肝功能和白细胞。因有致畸作用，故孕妇禁服。由于来氟米特和MTX两种药是通过不同环节抑制细胞增殖，故二者合用有协同作用。服药期间应定期查血常规和肝功能。
抗疟药（antimalarials ）：有氯喹（250mg/片）和羟氯喹（100mg/片）两种。该药起效慢，服用后3~4个月疗效达高峰，至少连服6个月后才宣布无效，有效后可减量维持。用法为：氯喹250mg /日，羟氯喹200~400mg /日。本药有蓄积作用，易沉淀于视网膜的色素上皮细胞，引起视网膜变性而致失明，服药半年左右应查眼底。另外，为防止心肌损害，用药前后应查心电图，有窦房结功能不全，心率缓慢，传导阻滞等心脏病患者应禁用。其他不良反应有头晕、头疼、皮疹、瘙痒和耳鸣等。
青霉胺（D- penicillamine ）：250~500mg /日，口服，见效后可逐渐减至维持量25０mg /日。青霉胺不良反应较多，长期大剂量可出现肾损害(包括蛋白尿、血尿、肾病综合征)和骨髓抑制等，如及时停药多数能恢复。其他不良反应有恶心、呕吐、厌食、皮疹、口腔溃疡、嗅觉丧失、淋巴结肿大、关节痛、偶可引起自身免疫病，如重症肌无力、多发性肌炎、系统性红斑狼疮及天疱疮等。治疗期间应定期查血、尿常规和肝肾功能。
金诺芬（auranofin）：为口服金制剂，初始剂量为3mg/日，2周后增至6mg/日维持治疗。常见的不良反应有腹泻、瘙痒、皮炎、舌炎和口炎，其他有肝、肾损伤、白细胞减少、嗜酸细胞增多、血小板减少或全血细胞减少、再生障碍性贫血。还可出现外周神经炎和脑病。为避免不良反应，应定期查血尿常规及肝、肾功能。孕妇、哺乳期妇女不宜使用。
硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）：口服后50%吸收。常用剂量1~2 mg/公斤/日，一般100mg/日，维持量为50mg/日。不良反应有脱发，皮疹，骨髓抑制（包括血小板减少、贫血），胃肠反应有恶心、呕吐，可有肝损害，胰腺炎，对精子、卵子有一定损伤，出现致畸，长期应用致癌。服药期间应定期查血常规和肝功能等。
环孢素（cyclosporin，Cs）：与其他免疫制剂相比，Cs的主要优点为无骨髓抑制作用，用于重症类风湿关节炎。常用剂量3~5mg/公斤/日，维持量是2~3mg/公斤/日。Cs的主要不良反应有高血压、肝肾毒性、神经系统损害、继发感染、肿瘤以及胃肠道反应、齿龈增生、多毛等。不良反应的严重程度、持续时间均与剂量和血药浓度有关。服药期间应查血常规、血肌酐和血压等。
环磷酰胺（cyclophosphamide，CYC）：较少用于类风湿关节炎，在多种药物治疗难以缓解病情的特殊情况下，可酌情试用。
依那西普（Etanercept，商品名ENBREL，美国惠氏药厂)是一种人工合成的可溶性TNF-α受体融合蛋白，可抑制由TNF受体介导的异常免疫反应及炎症过程。临床应用剂量为25mg，皮下注射，每周两次。临床试验显示，RA患者在治疗1个月治疗后，其20％ACR有效率达59％，治疗3个月时达75％。除有注射部位轻度不良反应，无其它不适。在另一临床试验中，当它与MTX同用6个月后，20％ACR有效率为71％；而单用MTX为27％。由此看出ENBREL疗效好，副作用少，可得到单独用MTX得不到的疗效，对MTX单独治疗反应不佳者，并用本药也可得到满意疗效，因此本药与MTX并用被誉为最新的RA治疗方案。但本药价格贵很可能限制它的应用。
Infliximab是TNF－α单克隆抗体，为人/鼠嵌合的IgG抗体(商品名infliximab，美国Centocor药厂)，TNF是嵌合体抗体的作用靶点，治疗剂量为3～10mg/kg，每2～4周静脉输入一次。临床试验表明，70％RA达到20％Paulus疗效指数(而对照组为20％)。对MTX治疗反应不佳者加用本药有60％患者可达到20％Paulus疗效指数。常见不良反应依次为头痛、腹泻、皮疹、咽炎、咳嗽等，目前认为本药不论单独应用或与MTX并用都可以控制RA的活动性。与MTX并用不但可抑制本药的免疫原性(药中有鼠蛋白成分)，还有一定的协同作用
雷公藤：雷公藤多甙30~60mg /日，分3次饭后服。主要不良反应是性腺抑制，导致精子生成减少男性不育和女性闭经。雷公藤还可以引起纳差、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，可有骨髓抑制作用，出现贫血、白细胞及血小板减少，并有可逆性肝酶升高和血肌酐清除率下降，其他不良反应包括皮疹、色素沉着、口腔溃疡、指甲变软、脱发、口干、心悸、胸闷、头疼、失眠等。
青藤碱：青藤碱20mg，饭前口服，每次1~4片，每日三次。常见不良反应有皮肤瘙痒、皮疹等过敏反应，少数患者出现白细胞减少。
白芍总甙：常用剂量为600mg，每日2~3次。毒副作用小，其不良反应有大便次数增多，轻度腹痛，纳差等。
DMARD的联合治疗
由于RA的发生与发展的病理生理机制十分复杂，参与的细胞和细胞因子很多，单用任何一种药都难以阻断这种多过程多因素所致的疾病。联合用药是当前国内外比较盛行的一种RA的药物治疗方法，以期达到提高疗效和减轻毒性的目的。理论上，两种药物只要作用机制互补即有可能联合使用。实际上，由于一些DMARD药物的作用机制并不完全清楚，联合用药多为经验上的选择。
根据病情可单用也可采用两种或两种以上的DMARDs联合治疗。一般对单用一种DMARDs疗效不好，或进展性、预后不良和难治性类风湿关节炎患者可采用机理不同的DMARDs联合治疗。联合用药时，其不良反应不一定比单一用药多。联合用药时，可适当减少其中每种药物的剂量，如MTX可选用7.5mg-25mg/周和柳氮磺吡啶1.0~3.0g/日。目前常用的联合方案有：① MTX+柳氮磺吡啶；② MTX+羟氯喹（或氯喹）；③ MTX+青霉胺；④ MTX+金诺芬；⑤ MTX+硫唑嘌呤；⑥柳氮磺吡啶+羟氯喹；⑦MTX+依那西普（Etanercept）/Infliximab;⑧MTX+羟氯喹（或氯喹）+柳氮磺吡啶。国内还可采用MTX和植物药(如雷公藤、青藤碱和白芍总甙)联合治疗。如患者对MTX不能耐受，可改用来氟米特或其他DMARDs，难治性类风湿关节炎可用MTX+来氟米特或多种DMARDs联合治疗。必须再次强调指出：无论选用哪一种治疗方案，在治疗前必须照双手（包括腕关节）X线相或受累关节的对称性X线相，并于治疗后逐年复查X线相用以比较疗效。为避免药物不良反应，用药过程中应严密观察血尿常规、肝肾功能并随时调整剂量。评价治疗反应除比较治疗前后的关节压痛、肿胀程度和关节数、受累关节放射学改变外，还应包括功能状态的评价，医生和患者对疾病活动性的总体评估价。
非甾体类抗炎药在风湿性疾病中的应用
南京医科大学附属无锡第一医院风湿免疫科 邹耀红副教授
风湿性疾病(简称风湿病)是一组涉及肌肉、骨关节以及关节周围软组织，并以疼痛症状为主的慢性炎症性疾病。它包括各种不同病因和发病机制的关节、脊柱、肌肉及软组织疾病。非甾体类抗炎药（Non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）是指一大类具有镇痛、抗炎、解热作用的非类固醇药物，在风湿病的治疗中占有重要地位。尽管这类药物不能根本改变疾病本身的性质和进程，但可减轻或控制由炎症引起的症状和体征，如关节或软组织的疼痛，肿胀和积液。因而通常将非甾体类抗炎药的治疗称为症状性治疗。
一、 作用机制
自从1899年阿斯匹林上市以来，NSAIDs作为药用化合物用于治疗风湿性疾病已有百年历史。近40年已有上百种的NSAIDs上市，在发挥治疗作用的同时，其胃肠道、肾脏等方面的副作用也深受重视。1971年英国科学家维恩爵士（John Vane）发现NSAIDs作用机理,为此获1982年诺贝尔生理/医学奖。他提出这些化合物的治疗作用和主要副作用均源于前列腺素（PGs）合成的阻断，NSAIDs抑制环氧化酶（COX）介导的PGs的合成。上世纪90年代初，研究人员发现COX存在两种异构体：COX-1和COX-2，并认为COX-1主要保护和调节胃肠道及血小板的正常功能，而COX-2介导炎症和疼痛。其作用机理见下图：
二、ＮＳＡＩＤｓ分类：
随着对COX二种同功酶的认识及临床药理研究的发展，常将NSAIDs分为以下四种类型：
1. ＣＯＸ－１特异性抑制剂：制针对抑制ＣＯＸ－１，而对ＣＯＸ－２没有活性的药物。目前被认为阿司匹林属于此类药物。小剂量阿司匹林，临床上主要用于抑制血小板聚集，防治缺血性心脑血管病变；阿司匹林还用于川崎病的治疗。
2. ＣＯＸ非特异性抑制剂（ＣＯＸ非倾向性抑制剂）：是指对ＣＯＸ－１和ＣＯＸ－２的抑制作用在生物学上或在临床上没有差异性的一类药物。大部分传统的ＮＳＡＩＤｓ属于这一类，如布洛芬、萘普生等。它们对ＣＯＸ－１和ＣＯＸ－２均有明显抑制作用，既有较强的抗炎镇痛作用，也有较明显的胃肠道副作用。
3. ＣＯＸ－２选择性抑制剂（ＣＯＸ－２倾向性抑制剂）：这类药物具有抗炎和止痛作用，这类药物在常规剂量时，主要抑制ＣＯＸ－２，对ＣＯＸ－１作用较弱，ＣＯＸ－２/ＣＯＸ－1的IC50比值介于0.1至0.01之间，引起胃肠道副反应少，但较大剂量时，也会因抑制ＣＯＸ－１而引起胃肠道不良反应，包括萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利、Etodolac。
4.ＣＯＸ－２特异性抑制剂：这类药物在应用最大治疗剂量时，也主要是抑制ＣＯＸ-２，而几乎不抑制ＣＯＸ－１，因此引起的胃肠道不良反应与安慰剂相似。主要是指罗非昔布和塞来昔布。
三、常用NSAIDs药物：
分类及名称 英文名称 半衰期(h) 每日总剂量(mg) 每次总剂量(mg) 次/日
丙酸衍生物
布洛芬 ibuprofen 2 1200~3200 400~600 3~4
萘普生 naproxen 14 500~1000 250~500 2
洛索洛芬 loxoprofen 1.2 180 60 3
苯酰酸衍生物
双氯芬酸 diclofenac 2 75~150 25~50 3~4
吲哚酰酸类
吲哚美辛 indometacin 3~11 75 25 3
舒林酸 sulindac 18 400 200 2
阿西美辛 acemetacin 3 90~180 30~60 3
吡喃羧酸类
依托度酸 etodolac 8.3 400~1000 400~1000 1
非酸性类
萘丁美酮 nabumetone 24 1000~2000 1000 1~2
昔康类
炎痛昔康 piroxicam 30~86 20 20 1
烯醇酸类
美洛昔康 meloxicam 20 15 7.5~15 1
磺酰苯胺类
尼美舒利 nimesulide 2~5 400 100~200 2
昔布类
塞来昔布 celecoxib 11 200~400 100~200 1~2
罗非昔布 rofecoxib 17 12.5~25 12.5~25 1
四、 NSAIDs在风湿性疾病中的临床应用：
NSAIDs是世界上使用最多的药物之一，具有良好的抗炎、镇痛和解热作用，能明显缓解症状，有着广泛的临床用途。近10多年对NSAIDs作用机理研究的深入，临床应用的范围在不断的扩大，临床应用中应注意以下问题：
1． 使用原则：1）个体化 2）不联合使用
2． 适应症：①各种非感染性急慢性关节炎（如类风湿性关节炎、成人Still病、儿童关节炎、强直性关节炎、反应性关节炎、银屑病关节炎、痛风性关节炎、骨关节炎等）；②非关节风湿病如各种软组织风湿病；③也常用于治疗癌性疼痛、牙痛、痛经、胆/肾绞痛、运动性损伤、术后疼痛、发热等；④NSAIDs新用途：预防心脑血管病、抑制肠道肿瘤、延缓老年性痴呆（Alzheimer 病）及推迟其发病。
3． 禁忌症和相对禁忌症：
1) 活动性消化道溃疡和近期胃肠道出血是所有NSAIDS首要的禁忌证。
2) 对阿斯匹林或其它NSAIDS过敏，或有其他原因引起的过敏性疾病史者均应禁服或慎服。
3) NSAIDS易引起水钠潴留如拮抗利尿作用的消炎痛、布洛芬，故高血压和充血性心衰者慎用。
4) 肾功能不全者禁用NSAIDS尤其是丙酸类药物。
5) 肝功能不全和白细胞减少者慎用。
6) 妊娠和哺乳期是NSAIDS的相对禁忌证。
7) 老年人，正用抗凝剂，口服降糖药者应慎用。
五、 NSAIDS的不良反应
1） 胃肠反应：NSAIDs引起的胃肠不良反应居于各种不良反应之首，应用NSAIDs的患者中,约40%会引起上消化症状, 轻者表现为烧心、恶心、呕吐、消化不良、腹痛等，重者出现溃疡，出血或穿孔。胃十二指肠穿孔（ perforation P ）、溃疡(ulcer U )、出血(blooding B)称为 PUB。约20-30%有黏膜病损的症状；约2-4%出现症状性溃疡,每年约0.3-0.6%出现严重的胃肠道（GI）并发症,主要表现为溃疡穿孔和大出血,目前死亡率为0.2-0.4%,超过80%的患者出现并发症时无胃痛等症状。1998年美国常见的死亡原因调查中显示,与NSAIDs有关GI并发症导致的死亡数与爱滋病（HIV）、白血病（Leukemia）相当,可见NSAIDs引起的胃肠损害有高患病率和高死亡率的特点。
2） 肾毒性：NSAIDs的肾脏毒性近年来也引起重视，可表现为蛋白尿、血尿、间质性肾炎和肾乳头坏死、急慢性肾功能衰竭。有人发现20%血透患者和3%的急性急性肾功能衰竭患者与NSAIDs用药有关。
3） 过敏反应：对阿斯匹林过敏反应的发生率约为0 .2%。对NSAIDs的过敏反应表现常见为皮疹如荨麻疹或血管性水肿，严重者可出现哮喘，甚至为过敏性休克。阿斯匹林还是Reye综合征的可能致病因素，在婴儿和小儿童中应慎用。
4） 血液系统：可有红细胞，白细胞，血小板减少，通常及时发现和停药可恢复。保泰松可引起致死性骨髓抑制。
5） 中枢神经系统：可有头痛、头晕、耳鸣、听力下降，少见的抽搐和无菌性脑膜炎。
6） 肝毒性：多为一过性一种或多种肝酶升高，严重的肝功能衰竭，胆红素升高或凝血酶原时间延长较少见。
六、选择NSAIDs药物的基本原则：
选择NSAIDs药物时既要注重药物的功效，又应考量药物的安全性，减少副反应的发生，尤其是风湿病患者需要长期用药，可从药物和患者二方面考虑：1）药物的特性方面：①药物的功效；②耐受性；③安全性；④剂量、方便性和依从性；⑤药物的类型；⑥价格。2）患者的特点：①个体差异；②疾病类型；③症状特点；④年龄；⑤伴发疾病；⑥合并用药情况；⑦妊娠与哺乳。
七、减少NSAIDs副作用的简单规则：
1） 除病情必须，不轻易应用 NSAIDs类药物，有引起NSAIDs副作用的危险因素时，可选择非阿片类止痛剂；
2） 不应同时应用两种或以上NSAIDs类药物，尽量低剂量使用NSAIDs ；
3） 充分了解药物的特性，适应征，禁忌征；
4） 尽量避免应用不良反应大和危险性高的药物；
5） 对老年人须谨慎，尤其是合并消化性溃疡者或肝肾功能受损者或高血压病时；
6） 药物应用期间须保持密切随访观察。
八、减少NSAIDS胃肠副作用的对策：
基于NSAIDs的胃肠毒性及并发溃疡风险因素的研究，在临床实践过程中，临床上应慎重选择药物。对于1）年龄> 60岁；2）有消化性溃疡史；3）有因NSAIDs引起消化性溃疡病史；4）大剂量或应用多种NSAIDs；5）合并使用类固醇药物；6）合并使用抗凝剂；7）伴心血管病或肾病的患者，应避免使用NSAIDs 类药物。如何提高使用NSAIDs的安全性是临床医师的重要课题，经验表明使用NSAIDs时，采用以下方法可减少胃肠道副作用：1）与食物同时服用；2）与水同时服用；3）直位服用；4）减少诱发胃炎的因素，如饮酒、吸烟等；5）选用Cos-2抑制剂；6）改变剂型等；7）与胃粘膜保护剂合用。
这个网站提供在线专家咨询：http://www.39.net/disease/arthritis/
转贴篇文章：
南京医科大学附属无锡第一医院风湿免疫科 邹耀红 高恺言（214002）
作者： 邹耀红：南京医科大学附属无锡第一医院风湿免疫科主任、副教授，中华医学会江苏分会风湿病专业委员会委员
高恺言：南京医科大学附属无锡第一医院风湿免疫科主治医师
摘要：类风湿性关节炎是一种累及周围关节为主的系统性炎症性的自身免疫性疾病，是造成我国人群劳动力丧失和致残的主要病因之一，全球发病率约为1%左右，严重威胁着人民群众的身体健康。改善病情药是近年来研究的热点问题。本文主要介绍改善病情药的药理作用、分类、临床用药策略及副作用检测。
关键词：类风湿性关节炎；改善病情药；治疗
类风湿性关节炎是一种慢性炎性系统性进行性疾病，病理上以对称性、侵蚀性关节滑膜炎症为主，侵犯关节软骨、软骨下骨、韧带、和肌腱，造成关节软骨、骨和关节囊破坏，导致关节畸形和功能丧失，其2-3年的自然致畸率为60-70%。类风湿性关节炎的病因仍不清楚，治疗上还缺乏有效的根治方法，当前国内外使用的药物，以及植物药均不能完全控制关节破坏，而只能缓解疼痛、减轻或延缓病情的发展。类风湿性关节炎的早期诊断和及时使用改善病情药是临床研究关注的焦点。改善病情药（Diseases modifying anti-rheumatic drugs ，DMARDs）是指能够改变类风湿性关节炎病情，改善并维持关节功能，降低关节滑膜炎症，防止或明显降低关节结构破坏进展，改变类风湿性关节炎病程，其疗效可维持1年以上的药物。近几年来，随着对类风湿性关节炎发病机理研究的深入，明确了DMARDs作用靶位，新型的DMARDs及生物制剂DMARDs不断推出，类风湿性关节炎的预后有了明显的改观，患者的生活质量有所提高，其病程转归大大改善。
DMARDs的药理作用
类风湿性关节炎的病因迄今仍不明，研究表明：遗传背景下，环境因素（感染等）介导了免疫反应，导致患者机体的免疫系统功能紊乱。当抗原进入人体后，经巨噬细胞或巨噬细胞样细胞处理后，与细胞膜上的HLA-DR分子结合成复合体，再被T细胞的受体识别，TH淋巴细胞活化，分泌大量的细胞因子、生长因子及各种炎性介质，一方面使B淋巴细胞激活分化为浆细胞，产生大量的免疫球蛋白，其中有类风湿因子(RF)和其他抗体；另一方面，细胞因子、生长因子及各种炎性介质、免疫球蛋白、RF可介导关节出现炎症反应和关节破坏。研究发现RA患者关节滑膜组织中大量的CD4+ T细胞浸润，产生细胞因子白细胞介素2（IL-2）、干扰素γ（IFNγ）。在病程中T细胞库的不同T细胞克隆因活化增殖，滑膜中巨噬细胞也被活化，产生致炎性细胞因子如IL-1、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、IL-6、IL-8等，致使关节滑膜的慢性炎症。TNFα是其中一个主要炎症介质，位于RA患者滑膜的多种细胞内，尤其是血管和软骨的连接处，不仅参与滑膜炎症反应，同时也诱发关节结构的破坏，造成关节畸形而致残；IL-1引起RA的全身炎症反应。
随着对RA发病机制的进一步认识，DMARDs的作用机理也在不断的深化，新的作用靶位药在不断的发现。甲氨蝶呤(MTX)、来氟米特（LEF）抑制嘧啶核苷酸合成，干扰了DNA合成，从而抑制 T细胞增生与活化；硫唑嘌呤(AZA)抑制嘌呤核苷酸合成，干扰了DNA合成，从而抑制 T细胞和单核细胞的分裂，降低T细胞介导的免疫反应和单核细胞功能；柳氮磺吡啶(SSZ)可干扰机体多种炎症反应；氯喹/羟氯喹(HCQ)可能的作用是①与 DNA 结合形成稳定的复合物，抑制DNA复制及RNA和蛋白质的合成②稳定溶酶体膜及抑制溶酶体膜的释放③干扰抗原抗体间的反应；金制剂可在细胞内生成氰化金制剂，抑制淋巴细胞和DNA合成，抑制单核和中性粒细胞的趋化反应，降低免疫球蛋白的产生及抑制溶酶体酶释放；青霉胺（D-PA）可抑制淋巴细胞活性及免疫球蛋白合成。TNF-α拮抗剂 ：etanercept和infliximab，竞争性结合血中TNF-α，阻断TNF-α和细胞表面TNF受体结合，降低TNF-α活性。
DMARDs的临床分类
根据药物作用机理和药物生产方式，将DMARDs分为以下三类：
1.传统DMARDs（traditional DMARDs）：甲氨蝶呤(MTX)、柳氮磺吡啶(SSZ)、抗疟药物包括氯喹/羟氯喹(HCQ)、来氟米特（LEF）、硫唑嘌呤(AZA)、D青霉胺(D-PA)、金盐、环孢素、环磷酰胺。
2.生物制剂DMARDs（biologic DMARDs）：α肿瘤坏死因子(TNF－α)拮抗剂 etanercept和infliximab。
3.植物药DMARDs: 植物药DMARDs是指从植物中提纯并经多中心随机双盲对照临床试验证实有效的DMARDs植物药。80年代初国内已证实雷公藤多苷对RA等风湿性疾病有效，90年代又证实白芍总苷的一定疗效。植物药的疗效、毒副作用还待循证医学的结果。现有的Ⅱ、Ⅲ期临床试验由于所观察病人有选择性，数量、疗程相对有限，因此距实际应用时还有一定的差异。因此，国产植物药要得到国际上的承认，还需更多的循证医学证据，有可以被重复的科学依据。
类风湿性关节炎的治疗策略
RA治疗的最终目标是防止和控制关节破坏，阻止功能丧失及减少疼痛。当前国内外应用的治疗RA的药物，以及植物药均不能完全控制关节破坏，而只能缓解疼痛、减轻或延缓炎症的发展。20世纪80年代将治疗RA药物分为：一线药--非甾体抗炎药；二线药--病情缓解药包括金制剂、抗疟药、D-青霉胺、甲氨蝶呤(MTX)等；三线药--皮质激素类。临床上按照一、二、三线药顺序使用，若患者对以上药物均无反应时，可选用环磷酰胺、环孢素等疗效尚待评估的药物，称之为"金字塔"式治疗策略。临床实践表明这分类方法和治疗策略不尽合理，RA患者滑膜炎及关节损伤主要集中在疾病的最初2年内发生，按传统的"金字塔"式治疗方法，不仅不能改善病程，反而会错过治疗的时间窗，延误治疗时机。因此，人们提出了新的治疗策略。RA发病的头2年是阻止病情进展的关键时期，所以要早期使用DMARDs。以往对DMARDs的认识有误，认为它们起效太慢(4～12周)，毒副作用大。临床研究表明，在DMARDs中 MTX、LEF、环孢素等起效并不慢，只要选择药物以及药物剂量使用适当，严密监测药物副作用，毒副作用是可以预防的；近年来，生物制剂DMARDs药物作用的靶位明确，疗效较好，症状也可较早控制。因此，目前主张RA一经诊断，就应使用DMARDs，这样可在头2年内阻止关节破坏，维持关节功能，争取得到良好预后，临床症状也可较早改善。所有的ＲＡ患者都应考虑接受DMARDs治疗。任何确诊为RA 的患者，如果具有进行性的关节疼痛、明显的晨僵或疲劳、活动性滑膜炎、ESR和CRP持续高水平、或影像学表现关节损害，不论使用NSAIDs是否能充分缓解症状，都应在确诊后３个月之内开始DMARDs治疗。对于任何存在持续性滑膜炎以及关节破坏而未治疗的患者，都应即刻开始DMARDs治疗以防止和减缓进一步破坏。
改善症状的NSAIDs、改善病情的DMARDs以及肾上腺皮质激素的联合使用，DMARDs中二种和二种以上药物的联合用药，是当前推崇RA的治疗方法。由于RA的发生与发展的病理生理机制十分复杂，参与的细胞和细胞因子很多，单用任何一种药都难以阻断这种多过程多因素所致的疾病。联合用药治疗，可以达到控制症状，提高疗效，维持关节功能和减轻毒性的目的。
DMARDs使用原则
DMARDs即为改善病情药。这是一组药物，它的共同特点是使用这类药物至出现临床疗效之间所需数周至数月，时间较长，所以也将此类药物称为慢作用药（slow acting anti-rheumatic drugs,SAARDs）。一般认为DMARDs可影响患者异常的免疫功能，改变其病情的进展，故此命名。DMARDs使用原则：
① 为取得良好效果，只要有指征宜尽量早用。如类风湿关节炎一经诊断确立即当立刻使用。
② 本组药都具有一定毒性或副作用，如肝肾损害，骨髓抑制等，需密切观察药物的毒副作用。
③RA是一种慢性进展性疾病，需要长期使用DMARDs。治疗疗程以及是否可以停药，有待进一步的研究。
④ 选择药物时，需考虑药物疗效、毒副作用、药物价格以及患者顺应性，权衡风险/效益比。
⑤ RA的发病机理还不十分明确，DMARDs的作用机理还有明确，个体间药物疗效及药物副作用还存在差异，联合用药及疗程需个体化。
DMARDs的临床应用
甲氨蝶呤（methotrexate, MTX）口服、肌注或静注均有效。口服60%吸收，每日给药可导致明显的骨髓抑制和毒性作用，故多采用每周一次给药。常用剂量为7.5~25mg/周，个别重症患者可以酌情加大剂量。常见的不良反应有恶心、口炎、腹泻、脱发、皮疹，少数出现骨髓抑制，听力损害和肺间质变。也可引起流产、畸胎和影响生育力。服药期间，应定期查血常规和肝功能。
柳氮磺吡啶（sulfasalazine, SSZ）一般服用4~8周后起效。从小剂量逐渐加量有助于减少不良反应，使用方法：每日250~500mg开始，之后每周增加500mg，直至每日2.0克，如疗效不明显可增至每日3.0克，如4个月内无明显疗效，应改变治疗方案。主要不良反应有恶心、呕吐、厌食、消化不良、腹痛、腹泻、皮疹、无症状性转氨酶增高和可逆性精子减少，偶有白细胞、血小板减少，对磺胺过敏者禁用。服药期间应定期查血常规和肝功能。
来氟米特（leflunomide, LEF）：剂量为10~20mg/日治疗。主要不良反应有腹泻、瘙痒、高血压、肝酶增高、皮疹、脱发和一过性白细胞下降等，服药初期应定期查肝功能和白细胞。因有致畸作用，故孕妇禁服。由于来氟米特和MTX两种药是通过不同环节抑制细胞增殖，故二者合用有协同作用。服药期间应定期查血常规和肝功能。
抗疟药（antimalarials ）：有氯喹（250mg/片）和羟氯喹（100mg/片）两种。该药起效慢，服用后3~4个月疗效达高峰，至少连服6个月后才宣布无效，有效后可减量维持。用法为：氯喹250mg /日，羟氯喹200~400mg /日。本药有蓄积作用，易沉淀于视网膜的色素上皮细胞，引起视网膜变性而致失明，服药半年左右应查眼底。另外，为防止心肌损害，用药前后应查心电图，有窦房结功能不全，心率缓慢，传导阻滞等心脏病患者应禁用。其他不良反应有头晕、头疼、皮疹、瘙痒和耳鸣等。
青霉胺（D- penicillamine ）：250~500mg /日，口服，见效后可逐渐减至维持量25０mg /日。青霉胺不良反应较多，长期大剂量可出现肾损害(包括蛋白尿、血尿、肾病综合征)和骨髓抑制等，如及时停药多数能恢复。其他不良反应有恶心、呕吐、厌食、皮疹、口腔溃疡、嗅觉丧失、淋巴结肿大、关节痛、偶可引起自身免疫病，如重症肌无力、多发性肌炎、系统性红斑狼疮及天疱疮等。治疗期间应定期查血、尿常规和肝肾功能。
金诺芬（auranofin）：为口服金制剂，初始剂量为3mg/日，2周后增至6mg/日维持治疗。常见的不良反应有腹泻、瘙痒、皮炎、舌炎和口炎，其他有肝、肾损伤、白细胞减少、嗜酸细胞增多、血小板减少或全血细胞减少、再生障碍性贫血。还可出现外周神经炎和脑病。为避免不良反应，应定期查血尿常规及肝、肾功能。孕妇、哺乳期妇女不宜使用。
硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）：口服后50%吸收。常用剂量1~2 mg/公斤/日，一般100mg/日，维持量为50mg/日。不良反应有脱发，皮疹，骨髓抑制（包括血小板减少、贫血），胃肠反应有恶心、呕吐，可有肝损害，胰腺炎，对精子、卵子有一定损伤，出现致畸，长期应用致癌。服药期间应定期查血常规和肝功能等。
环孢素（cyclosporin，Cs）：与其他免疫制剂相比，Cs的主要优点为无骨髓抑制作用，用于重症类风湿关节炎。常用剂量3~5mg/公斤/日，维持量是2~3mg/公斤/日。Cs的主要不良反应有高血压、肝肾毒性、神经系统损害、继发感染、肿瘤以及胃肠道反应、齿龈增生、多毛等。不良反应的严重程度、持续时间均与剂量和血药浓度有关。服药期间应查血常规、血肌酐和血压等。
环磷酰胺（cyclophosphamide，CYC）：较少用于类风湿关节炎，在多种药物治疗难以缓解病情的特殊情况下，可酌情试用。
依那西普（Etanercept，商品名ENBREL，美国惠氏药厂)是一种人工合成的可溶性TNF-α受体融合蛋白，可抑制由TNF受体介导的异常免疫反应及炎症过程。临床应用剂量为25mg，皮下注射，每周两次。临床试验显示，RA患者在治疗1个月治疗后，其20％ACR有效率达59％，治疗3个月时达75％。除有注射部位轻度不良反应，无其它不适。在另一临床试验中，当它与MTX同用6个月后，20％ACR有效率为71％；而单用MTX为27％。由此看出ENBREL疗效好，副作用少，可得到单独用MTX得不到的疗效，对MTX单独治疗反应不佳者，并用本药也可得到满意疗效，因此本药与MTX并用被誉为最新的RA治疗方案。但本药价格贵很可能限制它的应用。
Infliximab是TNF－α单克隆抗体，为人/鼠嵌合的IgG抗体(商品名infliximab，美国Centocor药厂)，TNF是嵌合体抗体的作用靶点，治疗剂量为3～10mg/kg，每2～4周静脉输入一次。临床试验表明，70％RA达到20％Paulus疗效指数(而对照组为20％)。对MTX治疗反应不佳者加用本药有60％患者可达到20％Paulus疗效指数。常见不良反应依次为头痛、腹泻、皮疹、咽炎、咳嗽等，目前认为本药不论单独应用或与MTX并用都可以控制RA的活动性。与MTX并用不但可抑制本药的免疫原性(药中有鼠蛋白成分)，还有一定的协同作用
雷公藤：雷公藤多甙30~60mg /日，分3次饭后服。主要不良反应是性腺抑制，导致精子生成减少男性不育和女性闭经。雷公藤还可以引起纳差、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，可有骨髓抑制作用，出现贫血、白细胞及血小板减少，并有可逆性肝酶升高和血肌酐清除率下降，其他不良反应包括皮疹、色素沉着、口腔溃疡、指甲变软、脱发、口干、心悸、胸闷、头疼、失眠等。
青藤碱：青藤碱20mg，饭前口服，每次1~4片，每日三次。常见不良反应有皮肤瘙痒、皮疹等过敏反应，少数患者出现白细胞减少。
白芍总甙：常用剂量为600mg，每日2~3次。毒副作用小，其不良反应有大便次数增多，轻度腹痛，纳差等。
DMARD的联合治疗
由于RA的发生与发展的病理生理机制十分复杂，参与的细胞和细胞因子很多，单用任何一种药都难以阻断这种多过程多因素所致的疾病。联合用药是当前国内外比较盛行的一种RA的药物治疗方法，以期达到提高疗效和减轻毒性的目的。理论上，两种药物只要作用机制互补即有可能联合使用。实际上，由于一些DMARD药物的作用机制并不完全清楚，联合用药多为经验上的选择。
根据病情可单用也可采用两种或两种以上的DMARDs联合治疗。一般对单用一种DMARDs疗效不好，或进展性、预后不良和难治性类风湿关节炎患者可采用机理不同的DMARDs联合治疗。联合用药时，其不良反应不一定比单一用药多。联合用药时，可适当减少其中每种药物的剂量，如MTX可选用7.5mg-25mg/周和柳氮磺吡啶1.0~3.0g/日。目前常用的联合方案有：① MTX+柳氮磺吡啶；② MTX+羟氯喹（或氯喹）；③ MTX+青霉胺；④ MTX+金诺芬；⑤ MTX+硫唑嘌呤；⑥柳氮磺吡啶+羟氯喹；⑦MTX+依那西普（Etanercept）/Infliximab;⑧MTX+羟氯喹（或氯喹）+柳氮磺吡啶。国内还可采用MTX和植物药(如雷公藤、青藤碱和白芍总甙)联合治疗。如患者对MTX不能耐受，可改用来氟米特或其他DMARDs，难治性类风湿关节炎可用MTX+来氟米特或多种DMARDs联合治疗。必须再次强调指出：无论选用哪一种治疗方案，在治疗前必须照双手（包括腕关节）X线相或受累关节的对称性X线相，并于治疗后逐年复查X线相用以比较疗效。为避免药物不良反应，用药过程中应严密观察血尿常规、肝肾功能并随时调整剂量。评价治疗反应除比较治疗前后的关节压痛、肿胀程度和关节数、受累关节放射学改变外，还应包括功能状态的评价，医生和患者对疾病活动性的总体评估价。
非甾体类抗炎药在风湿性疾病中的应用
南京医科大学附属无锡第一医院风湿免疫科 邹耀红副教授
风湿性疾病(简称风湿病)是一组涉及肌肉、骨关节以及关节周围软组织，并以疼痛症状为主的慢性炎症性疾病。它包括各种不同病因和发病机制的关节、脊柱、肌肉及软组织疾病。非甾体类抗炎药（Non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）是指一大类具有镇痛、抗炎、解热作用的非类固醇药物，在风湿病的治疗中占有重要地位。尽管这类药物不能根本改变疾病本身的性质和进程，但可减轻或控制由炎症引起的症状和体征，如关节或软组织的疼痛，肿胀和积液。因而通常将非甾体类抗炎药的治疗称为症状性治疗。
一、 作用机制
自从1899年阿斯匹林上市以来，NSAIDs作为药用化合物用于治疗风湿性疾病已有百年历史。近40年已有上百种的NSAIDs上市，在发挥治疗作用的同时，其胃肠道、肾脏等方面的副作用也深受重视。1971年英国科学家维恩爵士（John Vane）发现NSAIDs作用机理,为此获1982年诺贝尔生理/医学奖。他提出这些化合物的治疗作用和主要副作用均源于前列腺素（PGs）合成的阻断，NSAIDs抑制环氧化酶（COX）介导的PGs的合成。上世纪90年代初，研究人员发现COX存在两种异构体：COX-1和COX-2，并认为COX-1主要保护和调节胃肠道及血小板的正常功能，而COX-2介导炎症和疼痛。其作用机理见下图：
二、ＮＳＡＩＤｓ分类：
随着对COX二种同功酶的认识及临床药理研究的发展，常将NSAIDs分为以下四种类型：
1. ＣＯＸ－１特异性抑制剂：制针对抑制ＣＯＸ－１，而对ＣＯＸ－２没有活性的药物。目前被认为阿司匹林属于此类药物。小剂量阿司匹林，临床上主要用于抑制血小板聚集，防治缺血性心脑血管病变；阿司匹林还用于川崎病的治疗。
2. ＣＯＸ非特异性抑制剂（ＣＯＸ非倾向性抑制剂）：是指对ＣＯＸ－１和ＣＯＸ－２的抑制作用在生物学上或在临床上没有差异性的一类药物。大部分传统的ＮＳＡＩＤｓ属于这一类，如布洛芬、萘普生等。它们对ＣＯＸ－１和ＣＯＸ－２均有明显抑制作用，既有较强的抗炎镇痛作用，也有较明显的胃肠道副作用。
3. ＣＯＸ－２选择性抑制剂（ＣＯＸ－２倾向性抑制剂）：这类药物具有抗炎和止痛作用，这类药物在常规剂量时，主要抑制ＣＯＸ－２，对ＣＯＸ－１作用较弱，ＣＯＸ－２/ＣＯＸ－1的IC50比值介于0.1至0.01之间，引起胃肠道副反应少，但较大剂量时，也会因抑制ＣＯＸ－１而引起胃肠道不良反应，包括萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利、Etodolac。
4.ＣＯＸ－２特异性抑制剂：这类药物在应用最大治疗剂量时，也主要是抑制ＣＯＸ-２，而几乎不抑制ＣＯＸ－１，因此引起的胃肠道不良反应与安慰剂相似。主要是指罗非昔布和塞来昔布。
三、常用NSAIDs药物：
分类及名称 英文名称 半衰期(h) 每日总剂量(mg) 每次总剂量(mg) 次/日
丙酸衍生物
布洛芬 ibuprofen 2 1200~3200 400~600 3~4
萘普生 naproxen 14 500~1000 250~500 2
洛索洛芬 loxoprofen 1.2 180 60 3
苯酰酸衍生物
双氯芬酸 diclofenac 2 75~150 25~50 3~4
吲哚酰酸类
吲哚美辛 indometacin 3~11 75 25 3
舒林酸 sulindac 18 400 200 2
阿西美辛 acemetacin 3 90~180 30~60 3
吡喃羧酸类
依托度酸 etodolac 8.3 400~1000 400~1000 1
非酸性类
萘丁美酮 nabumetone 24 1000~2000 1000 1~2
昔康类
炎痛昔康 piroxicam 30~86 20 20 1
烯醇酸类
美洛昔康 meloxicam 20 15 7.5~15 1
磺酰苯胺类
尼美舒利 nimesulide 2~5 400 100~200 2
昔布类
塞来昔布 celecoxib 11 200~400 100~200 1~2
罗非昔布 rofecoxib 17 12.5~25 12.5~25 1
四、 NSAIDs在风湿性疾病中的临床应用：
NSAIDs是世界上使用最多的药物之一，具有良好的抗炎、镇痛和解热作用，能明显缓解症状，有着广泛的临床用途。近10多年对NSAIDs作用机理研究的深入，临床应用的范围在不断的扩大，临床应用中应注意以下问题：
1． 使用原则：1）个体化 2）不联合使用
2． 适应症：①各种非感染性急慢性关节炎（如类风湿性关节炎、成人Still病、儿童关节炎、强直性关节炎、反应性关节炎、银屑病关节炎、痛风性关节炎、骨关节炎等）；②非关节风湿病如各种软组织风湿病；③也常用于治疗癌性疼痛、牙痛、痛经、胆/肾绞痛、运动性损伤、术后疼痛、发热等；④NSAIDs新用途：预防心脑血管病、抑制肠道肿瘤、延缓老年性痴呆（Alzheimer 病）及推迟其发病。
3． 禁忌症和相对禁忌症：
1) 活动性消化道溃疡和近期胃肠道出血是所有NSAIDS首要的禁忌证。
2) 对阿斯匹林或其它NSAIDS过敏，或有其他原因引起的过敏性疾病史者均应禁服或慎服。
3) NSAIDS易引起水钠潴留如拮抗利尿作用的消炎痛、布洛芬，故高血压和充血性心衰者慎用。
4) 肾功能不全者禁用NSAIDS尤其是丙酸类药物。
5) 肝功能不全和白细胞减少者慎用。
6) 妊娠和哺乳期是NSAIDS的相对禁忌证。
7) 老年人，正用抗凝剂，口服降糖药者应慎用。
五、 NSAIDS的不良反应
1） 胃肠反应：NSAIDs引起的胃肠不良反应居于各种不良反应之首，应用NSAIDs的患者中,约40%会引起上消化症状, 轻者表现为烧心、恶心、呕吐、消化不良、腹痛等，重者出现溃疡，出血或穿孔。胃十二指肠穿孔（ perforation P ）、溃疡(ulcer U )、出血(blooding B)称为 PUB。约20-30%有黏膜病损的症状；约2-4%出现症状性溃疡,每年约0.3-0.6%出现严重的胃肠道（GI）并发症,主要表现为溃疡穿孔和大出血,目前死亡率为0.2-0.4%,超过80%的患者出现并发症时无胃痛等症状。1998年美国常见的死亡原因调查中显示,与NSAIDs有关GI并发症导致的死亡数与爱滋病（HIV）、白血病（Leukemia）相当,可见NSAIDs引起的胃肠损害有高患病率和高死亡率的特点。
2） 肾毒性：NSAIDs的肾脏毒性近年来也引起重视，可表现为蛋白尿、血尿、间质性肾炎和肾乳头坏死、急慢性肾功能衰竭。有人发现20%血透患者和3%的急性急性肾功能衰竭患者与NSAIDs用药有关。
3） 过敏反应：对阿斯匹林过敏反应的发生率约为0 .2%。对NSAIDs的过敏反应表现常见为皮疹如荨麻疹或血管性水肿，严重者可出现哮喘，甚至为过敏性休克。阿斯匹林还是Reye综合征的可能致病因素，在婴儿和小儿童中应慎用。
4） 血液系统：可有红细胞，白细胞，血小板减少，通常及时发现和停药可恢复。保泰松可引起致死性骨髓抑制。
5） 中枢神经系统：可有头痛、头晕、耳鸣、听力下降，少见的抽搐和无菌性脑膜炎。
6） 肝毒性：多为一过性一种或多种肝酶升高，严重的肝功能衰竭，胆红素升高或凝血酶原时间延长较少见。
六、选择NSAIDs药物的基本原则：
选择NSAIDs药物时既要注重药物的功效，又应考量药物的安全性，减少副反应的发生，尤其是风湿病患者需要长期用药，可从药物和患者二方面考虑：1）药物的特性方面：①药物的功效；②耐受性；③安全性；④剂量、方便性和依从性；⑤药物的类型；⑥价格。2）患者的特点：①个体差异；②疾病类型；③症状特点；④年龄；⑤伴发疾病；⑥合并用药情况；⑦妊娠与哺乳。
七、减少NSAIDs副作用的简单规则：
1） 除病情必须，不轻易应用 NSAIDs类药物，有引起NSAIDs副作用的危险因素时，可选择非阿片类止痛剂；
2） 不应同时应用两种或以上NSAIDs类药物，尽量低剂量使用NSAIDs ；
3） 充分了解药物的特性，适应征，禁忌征；
4） 尽量避免应用不良反应大和危险性高的药物；
5） 对老年人须谨慎，尤其是合并消化性溃疡者或肝肾功能受损者或高血压病时；
6） 药物应用期间须保持密切随访观察。
八、减少NSAIDS胃肠副作用的对策：
基于NSAIDs的胃肠毒性及并发溃疡风险因素的研究，在临床实践过程中，临床上应慎重选择药物。对于1）年龄> 60岁；2）有消化性溃疡史；3）有因NSAIDs引起消化性溃疡病史；4）大剂量或应用多种NSAIDs；5）合并使用类固醇药物；6）合并使用抗凝剂；7）伴心血管病或肾病的患者，应避免使用NSAIDs 类药物。如何提高使用NSAIDs的安全性是临床医师的重要课题，经验表明使用NSAIDs时，采用以下方法可减少胃肠道副作用：1）与食物同时服用；2）与水同时服用；3）直位服用；4）减少诱发胃炎的因素，如饮酒、吸烟等；5）选用Cos-2抑制剂；6）改变剂型等；7）与胃粘膜保护剂合用。
