变异与疫苗: 大量的疫苗研发, 将是竹篮打水. 尤其是低技术的灭活疫苗

[贵圈]

北京新冠病毒变异感染力增强10倍？疫苗研发还有用吗？

冷哲
生物学话题下的优秀回答者
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最近我观察到很多公号和媒体在发布一个信息：北京新冠病例现D614G突变，感染力增强近10倍！，这样的文章，而且还有说北京的疫苗抵抗不了欧洲的病毒等等相关的问题。那这事情到底是怎么回事？是真的吗？
我们来捋一捋事情的原委。
6月18号晚上，国家CDC公布了3条基因测序结果，以证实病毒确实来自于欧洲方向。经过分析，发现病毒包含D614G突变，与国国内以往采集的病毒测序结果有很大的不同，更符合欧洲的病毒来源，接近于捷克和台湾地区，还有来自丹麦，哥伦比亚，以色列和奥地利的地区的病毒序列，甚至距离葡萄牙和瑞典和只有1个突变序列变异。[1]

从目前的数据来看，D614G变异毒株是一种广泛在全球流行的毒株，D614G突变在所有分析的序列中占比高达64.6%，在全球范围内存在大量自然分布。

斯克里普斯研究所的科学家，6月12日发表在生物学预印本网站BioRxiv上发表了一篇文章，The D614G mutation in the SARS-CoV-2 spike protein reduces S1 shedding and increases infectivity。[2]
论文观点是，从流行趋势发现，D614G突变的病毒越来越多，在对S蛋白的功能特性与残基614处的天冬氨酸（D614）和甘氨酸（G614）进行了比较。发现用G614假型化的逆转录病毒比用D614的逆转录病毒更有效。其中感染效率约增加了9倍左右。

论文也说的是9倍有呀，那么10倍感染力又是从哪来的？

参考消息网6月17日报道 据西班牙《世界报》6月15日报道，位于美国佛罗里达州的斯克里普斯研究所的科学家预发表了一项研究，称新冠病毒可能已经发生突变，而这一突变增强了病毒的传播能力。对于这一尚未经过审核的研究，我们必须谨慎对待，但在最近几个月中，这并非唯一观察到类似现象的研究。
报道称，这次发现的是一种被称为“刺突蛋白D614G”的基因突变。这项研究的作者之一、斯克里普斯研究所的病毒学家崔慧云（音）说，研究人员通过实验证明，这种突变显著增加了病毒表面可以穿透人体细胞的功能性刺突蛋白的数量。
崔慧云说：“由于这种突变的发生，刺突蛋白的数量，或者说密度，增加了四到五倍。”其结果是，每个病毒微粒都变得更加危险，具有更强的感染细胞的能力。该研究还发现，“刺突蛋白D614G”突变在实验室环境中的传染性几乎比其他毒株高出10倍。[3]

所以能找到的10倍源头大概就是这里了。
但是真的有这么强的传染力变异吗？
这个实验做的是从体外假形化的逆转录病毒来测试的不同突变的与ACE2蛋白结合的情况，那么新冠病毒本身是否仍然具有如此之强的感染力增强？很难确定。
关于D614G的突变研究，我还找到了重庆医科大学的一篇论文，对，就是头两天发了nature medicine的哪个团队，他们20号又发布了一篇D614G研究的论文，《The D614G mutation of SARS-CoV-2 spike protein enhances viral infectivity 2 and decreases neutralization sensitivity to individual convalescent sera》，就上一篇论文作者观察到的情况类似，重医团队从蛋白层面突变发现，这个突变增强蛋白酶对S蛋白的切割能力，从而促使病毒具有更强的感染能力。[4]
但，重医团队的实验研究发现，在类似的实验中，S-G614假型病毒的进入效率是S-D614假病毒的大约2.4倍，虽然同样验证了D614G突变增强了病毒的传播性，但是2.4倍和10倍的差异性一下次差了很多。

这也是体外制作的慢病毒，在293T细胞系的做的实验，这个离真实的人体感染情况还是有区别的。
所以我们只能说D614G突变增强了病毒的传染能力，但是具体是2.4倍还是10倍这种说法是非常有待进一步的研究的。
那么这个突变会不会影响疫苗的开发？
重医的团队的论文里没有做疫苗的相关实验，但是做了康复病人的血浆抗体的中和实验。
在2020年2月5日至2月10日期间，研究人员从重庆市的三家定点医院收集了总共41例恢复期新冠患者血清样本。
实验发现，D614G突变，使得康复者血浆中和抗体的中和能力有部分消失的情况。在93％（38/41）的恢复期新冠患者血清样本可以中和S-D614和S-G614两种假病毒，并且具有相当的效率。但是，1号、7号、40号病人的血清对突变体假病毒的抑制作用是降低的，而对野生型病毒的中和能力则非常强。其中1号病人的血清抗体对突变病毒没有任何中合作用。

研究人员就此得出一个结论：新冠病毒S蛋白的D614G突变改变了S蛋白甚至是整个病毒的免疫原性，进而降低了康复期血清对病毒的敏感性。
这意味着，部分中国地区的新冠病毒感染者产生的抗体，对这种突变病毒可能完全没有抵抗能力。那延展到疫苗开发来说，如果以前开发的病毒样本是中国地区的部分野生毒株的话，针对这种突变也可能会产生无效的可能。
最后总结一下，很早我们就提出来病毒的未来的变异趋势是高传播低毒性两个方向，从D614G变异的广泛传播来看，高传播是已经确定的了，但传播能力增强了多少还有待进一步的 研究，而低毒性来说，从目前北京这次疫情的爆发情况来看，确实比2月份时候的病情发展有所降低，重症所占百分比也有所下降。
对于疫苗来说，新冠病毒属于RNA病毒，变异性较强，当它的突变积累较多时，一定会影响到疫苗的开发情况，这是非常值得注意的，参照流感病毒，每年冬季到来的流感病毒跟去年都有一定的变化，导致疫苗失效。而且不光是疫苗开发，我们所做的核酸检测试剂也是针对病毒的某一个或者两个保守序列进行研发的，如果这个序列进行了突变，我们的核酸检测试剂也有可能会失效，所以也要随时关注病毒突变情况来保证核酸检测试剂的的可用性。
参考

1. ^从CDC公布的3条新发地新冠病毒测序结果解读为什么病毒来自欧洲方向
2. ^The D614G mutation in the SARS-CoV-2 spike protein reduces S1 shedding and increases infectivity
3. ^研究表明：欧洲新冠病毒变种 传染力比其他毒株高出10倍
4. ^https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.06.20.161323v1

发布于 06-23
疫苗
新型冠状病毒
抗体
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  泥土饼干06-23
  今天刚刚看见抗体下降速度很快，这一下又说病毒变异了。。我的天哪
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  「已注销」回复泥土饼干06-23
  必然的情况，rna传染了几千万，不出幺蛾子才是匪夷所思。
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  Evayao06-23
  传染性变强，疫苗有可能失效。这病毒也真是够了
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  风自由06-23
  这么看来，戴口罩变成长期标配的可能性越来越高，线下实体则会越来越难。
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  吴晓得06-23
  想起杨戬和孙悟空互斗的事了[捂脸][捂脸][捂脸]
  1回复踩举报
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  真好啊06-23
  “从目前北京这次疫情的爆发情况来看，确实比2月份时候的病情发展有所降低，重症所占百分比也有所下降。”有无这样一种可能性：此次分母更接近真实情况，而之前武汉的分母太小了，然后重症率就没有变了
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  冷哲 (作者) 回复真好啊06-23
  也有这种可能
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  知乎用户06-23
  我艸.....
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  李睿06-27
  我一开始是不认可欧洲那些国家实施群体免疫的，觉得他们就是帮傻叉；
  但是这几天看了下新冠的变异速度，还有就是看到患过病的人体内的抗体会在6周左右自然代谢掉，前几天新冠在美国已经表现出耐热性质了；
  卧了个槽，由于变异速度快，就算有疫苗有效率估计也很难超过40%，甚至是基本无效，还有就是疫苗中灭活病毒激发人体产生的抗体能在体能待多长时间，难道让我一个月挨一针？耐热性质就是新冠病毒的风水岭啊，一旦真的突破········
  我现在最想问的问题就是咱们这种闭关可以维持多久吧？

 

[贵圈]

马来西亚：确认4例变异毒株，传播速度快10倍

马来西亚卫生部总监努尔16日在其社交媒体上发文指出，根据马来西亚医学机构研究，在该国现有新冠肺炎确诊病例中确认了4例D614G变异毒株。这一变异毒株传播速度可能比一般毒株快10倍。

努尔介绍，这4例患者分属两个感染群，马来西亚卫生部门已采取措施控制住这两个感染群的传播。目前，马来西亚卫生部门还在检测是否有更多变异毒株病例。

他提醒马来西亚民众，这一毒株传播速度较快，这意味着更容易出现“超级传播者”，因此民众需要“提高警惕，更加小心”，继续坚持良好卫生习惯并保持社交距离。

努尔还提醒，由科学家发现于今年7月的此种毒株可能导致目前正在研究中的疫苗无法发挥效果。

 

[贵圈]

印度：研究人员发现73个新冠病毒毒株的新型变种

据印度报业托拉斯8月15日报道，印度当地研究人员在东部奥里萨邦发现了73个新冠病毒毒株的新型变种。

 

[贵圈]

变异的新冠病毒

对疫苗研发有什么影响？

据解放日报·上观新闻报道，上海交大医学院上海市免疫学研究所教授、上海市免疫学会副理事长王颖表示：

“公众其实不必对新冠病毒的变异感到恐慌，这些变异造成目前研发疫苗失败的可能性是比较小的。”

王颖分析说，因为从目前正在研发的疫苗类型来看，如果是灭活病毒疫苗，灭活病毒上所含有的表位数量众多，足以诱导免疫保护作用；如果采用的是病毒关键蛋白作为候选疫苗靶蛋白，那么需要对这些突变的位点做进一步分析，判断是否会让在研疫苗失效。

我们要辩证看待不断出现的新冠病毒变异研究结果。

一方面，公众不必感到恐慌，因为目前在研新冠疫苗有足够多的位点可以产生免疫保护作用，更何况很多基因位点的突变不一定会让疫苗失效；另一方面，疫苗研发人员应关注新冠病毒变异的进展，探究这些基因突变的生物学意义，从而在疫苗研发中更加全面地把握候选疫苗的设计，确保可以诱导足够的免疫保护作用。

王颖还指出，新冠病毒的变异可能具有一定地域性，各个地区的流行株可能存在不同的突变。这种地域性与人种的遗传背景有关，所以在印度发现的73个新型变种，在中国流行的可能性不大。

 

[贵圈]

可怕！多国发现新冠病毒变异毒株，传播加快了十倍
2020-08-17 23:14 北美留学生日报


病毒，远远比人类想象的要复杂。
尽管全球各国的新冠疫苗竞赛正在进行，疫苗预购量已经达到至少57亿剂。
但科学家研究的速度，可能还是赶不上病毒变化的速度……
最近，多国通报发现新冠病毒发生了变异。
据《印度报业托拉斯》8月15日报道，印度东部奥里萨邦的研究团队最近对1536个样本进行了病毒测序，
首次发现了两个新的病毒谱序，以及73个新冠病毒毒株的新变种。
马来西亚也宣布，该国现有新冠肺炎确诊病例中确诊了4例D614G变异毒株。

D614G这种变异毒株的传播速度可能比一般毒株快10倍。
目前，马来西亚卫生部门还在检测是否有更多变异毒株病例。
马来西亚卫生部总监提醒公众：
此毒株传播速度较快，意味着更容易出现“超级传播者”。因此民众需要更加小心，注意保持良好的卫生习惯并继续保持社交距离。
此消息一出，民众一片哗然。
人们关注的重点是：
病毒变异后，现在研制的疫苗还有效吗？
当地时间8月13日，世卫组织总干事谭德塞表示，新冠疫苗研发过程极为复杂，存在风险且成本高昂，全球各地区需要多种不同类型的候选疫苗。
当疫苗最终成功研发出来以后，需求将大于供给。

但上海交大医学院上海市免疫学研究所教授、上海市免疫学会副理事长王颖在接受采访时表示公众不必恐慌，这些变异造成目前研发疫苗失败的可能性比较小。
目前研究中的新冠疫苗有足够多的位点可以产生免疫保护作用，更何况很多基因位点的突变不一定会让疫苗失效。
王颖还指出，新冠病毒的变异可能具有一定地域性，各个地区的流行株可能存在不同的突变。
这种地域性与人种的遗传背景有关，所以在印度发现的73个新型变种，不太可能在中国开始流行。

7月6日，张文宏医生谈到了当时有多达29%的新冠病毒样本出现D614G变异：
目前的证据还无法证实D614G突变病毒株的毒性更强，而且D614G突变不太可能对目前正在研制的疫苗的疗效产生重大影响。但是在疫情逐渐进入深水区之际，后续还会有较多的不确定性，还需要更多实验验证和监测变异现象。
不可否认的是，病毒变异给疫苗研发制造了更大的麻烦。
仅靠一种疫苗是不可能应对所有变异病毒的。
在前段时间的世卫组织新冠肺炎例行发布会上，世卫组织首席科学家苏米娅·斯瓦米纳坦表示：
实验室研究发现，新冠病毒D614G变异可能导致病毒加速复制。

利用高中生物学习的知识解答一下：
新冠肺炎病毒是RNA病毒。（划重点！！！）
RNA病毒有一个特质，让我们复习一下高中生物课本的知识（有可能是今年高考考点！）
RNA病毒的遗传物质一般是RNA单链，碱基暴露，容易发生基因突变。

新冠病毒D614G变异简单地来说——
就是病毒身上的刺儿变多了，跟细胞结合的几率大大增强。
意味着可能加强其传播性。
其实二月份就已发现D614G变异。
欧洲等地发现的早期病毒基因序列中就已出现该变异，有研究显示29%的新冠病毒样本都出现了该变异。
带有该变异的病毒早已在欧洲及美洲传播，并且感染细胞的能力较前显著增强。
2月华盛顿遭到了原始毒株的攻击，但到了3月份，变异的毒株开始主导传播。
纽约州在3月15日左右还在传播原始毒株，但几天内变异的病毒很快后来居上。

北京6月份的新一波疫情爆发后，经过专家对病毒的基因测序工作来看，
正是这种变异的毒株D614G（G614）。

不是新变异，也不老，但传播速度更快。
首先，病毒变异不是危言耸听，值得大家警惕。
病毒变异有可能会加大传播几率。
目前关于D614G变异毒株有四点新认知——
1.D614G变异株已经占全球新冠病毒的主导地位；
2.D614G变异株具有更强的传染性和更高的病毒载量；
3.D614G变异株与COVID-19的感染严重程度无关；
4.D614G变异株可能会降低对个别恢复期血清的中和敏感性；

在2月之前，全球流行的病毒株主要是D614。
但是从2月之后，病毒开始变异，D614G异军突起，并且迅速占据了主流。
到目前为止，全世界一半以上的的病毒都是变异的D614G。
而毒株的扩散有最大的可能性是——
D614G病毒株感染能力非常强，是原先的10倍左右。
感染能力强的毒株可以通过扩散迅速压过感染能力弱的病毒株。

其次，变异对于RNA病毒的研制疫苗工作也比较艰难。
疫苗的本质是一种抗原，但它没有致病能力（或者非常弱），它会刺激身体产生抗体对抗特定的病原体。
那么，科研人员自然希望病原体的这一部分尽量稳定，这样疫苗研发的成功率就比较大。
这就好比你仅凭着一张照片去机场接人，如果这个人衣服、发型都和照片上一致，那你可能比较容易认出来，反之就困难多了。

疫苗研制困难有多大？
大家需要了解的一点是，人类迄今为止没有成功研发过任何一支冠状病毒疫苗。
SARS过去17年了，迄今为止也没有SARS疫苗上市；

埃博拉疫苗当时WHO给了最高级别的支持，国际上几个制药巨头全都上了，结果硬是倒腾了六年，世界上第一支埃博拉疫苗才在去年年底上市。
据国家知识产权局消息，由军科院军事医学研究院陈薇院士团队及康希诺生物联合申报的腺病毒载体重组新冠病毒疫苗（Ad5-nCoV）专利申请已被授予专利权，这是中国首个新冠疫苗专利。
目前，这款疫苗应还处于三期临床试验阶段。

其实，病毒的变异和一些国家没有第一时间控制好疫情有很大的关联。
最开始，D614G毒株只出现过7次。
某些国家对疫情不加重视，控制不住疫情，成了大型病毒培养皿。

RNA病毒本就容易发生变异，加之不断地扩散传播，病毒一代又一代地疯狂繁衍，这种变异的几率就被大大提高了。
三月份之后，这种毒株在全球惊人地疯长，
以至于到现在强势病毒压倒弱势病毒，成了主流。
今年秋冬，将是新冠病毒流行的重要转折点。
在疫苗问世之前，勤洗手、戴口罩、保持安全的社交距离，仍然是最有效的防控办法。

 

[贵圈]

灭活疫苗

技术路线：灭活疫苗是最传统的经典技术路线：即在体外培养新冠病毒，然后将其灭活，使之没有毒性，但这些病毒的“尸体”仍能刺激人体产生抗体，使免疫细胞记住病毒的模样。目前我国有3个灭活新冠疫苗进入临床研究，其中武汉生物制品研究所研发的新冠病毒灭活疫苗已进入2期临床研究。

优点：灭活疫苗的优点是制备方法简单快速，安全性比较高，它是应对急性疾病传播通常采用的手段。灭活疫苗很常见，我国常用的乙肝疫苗、脊灰灭活疫苗、乙脑灭活疫苗、百白破疫苗等都是灭活疫苗。

缺点：但灭活疫苗也有缺点，如接种剂量大、免疫期短、免疫途径单一等，而它最可怕的缺点是有时候会造成抗体依赖增强效应（ADE），使病毒感染加重，这是一种会导致疫苗研发失败的严重不良反应。

腺病毒载体疫苗

技术路线：腺病毒载体疫苗，是用经过改造后无害的腺病毒作为载体，装入新冠病毒的S蛋白基因，制成腺病毒载体疫苗，刺激人体产生抗体。S蛋白是新冠病毒入侵人体细胞的关键“钥匙”，无害的腺病毒戴上S蛋白的帽子，假装自己很凶，让人体产生免疫记忆。陈薇院士团队正在做二期临床试验的新冠疫苗就是腺病毒载体疫苗，这是一种较为成熟的疫苗技术路线。

优点：腺病毒载体疫苗的优点是：安全、高效、引发的不良反应少。这种疫苗有成功先例：此前，由陈薇院士团队和天津康希诺生物技术有限公司联合自主研制的“重组埃博拉病毒病疫苗”也是用腺病毒作载体。
缺点：这种疫苗也有缺点，重组病毒载体疫苗研发需要考虑如何克服“预存免疫”。以进入临床试验的“重组新冠疫苗”为例，该疫苗以5型腺病毒作载体，但绝大多数人成长过程中曾感染过5型腺病毒，体内可能存在能中和腺病毒载体的抗体，从而可能攻击载体、降低疫苗效果。也就是说，疫苗的安全性高，但有效性可能不足。

 

[贵圈]

灭活疫苗, 不打也罢.
腺病毒载体疫苗, 效果预期低.


核酸疫苗

技术路线：核酸疫苗包括了mRNA疫苗和DNA疫苗，是将编码S蛋白的基因，mRNA或者DNA直接注入人体，利用人体细胞在人体内合成S蛋白，刺激人体产生抗体。通俗的说，相当于把一份记录详细的病毒档案交给人体的免疫系统。美国莫德纳公司已获批二期临床试验的mRNA新冠疫苗就属于核酸疫苗。

优点：核酸疫苗的优点是：研制时不需要合成蛋白质或病毒，流程简单，安全性相对比较高。核酸疫苗是全世界都在积极探索的疫苗研发新技术，目前全球还没有人用核酸疫苗上市。中国一些高校正开展这条路线的研究。

缺点：这种疫苗的技术太新了，还没有成功先例，所以我们也不知道研发过程中前方哪里可能有坑！从产业角度看，虽然其生产工艺本身并不复杂，但全球多数国家该领域基础比较薄弱，尚未形成稳定可控的大规模生产供应链。所以它的缺点是：无成功先例，多数国家无法大规模生产，可能因价格较贵而难以普及到低收入国家。

 

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[云霞]

口罩行业是大赢家啊。

 

[向问天]

王颖分析说，因为从目前正在研发的疫苗类型来看，如果是灭活病毒疫苗，灭活病毒上所含有的表位数量众多，足以诱导免疫保护作用；如果采用的是病毒关键蛋白作为候选疫苗靶蛋白，那么需要对这些突变的位点做进一步分析，判断是否会让在研疫苗失效。

看重点

 

[贵圈]

灭火多点标靶，那个点都不强，而且哪些点被免疫，不晓得。

不晓得。一锅粥全靠蒙

而mrna，目前，疫苗主要是针对刺突蛋白的受体结合区域（RBD），而新冠病毒的变异位点虽然在棘突蛋白上，却不在它的受体结合区域。也就是说，目前的变异位点不会影响疫苗对于新冠病毒的识别能力，疫苗依然可以保护我们。

新冠病毒已变异，传染力或增加70%，新冠疫苗还有效吗？

变异新冠病毒已传到欧洲大陆，英国遭多国“封杀”，新冠疫苗还有效。

news.futunn.com

 

[贵圈]

同时，正是由于多点标靶，这正好是ADE出现的必要条件。一旦发生基本上就是难活。灭活，这个技术，就是这么古老。

 

[向问天]

同时，正是由于多点标靶，这正好是ADE出现的必要条件。一旦发生基本上就是难活。灭活，这个技术，就是这么古老。

灭活， 是几十年，被几十种疫苗证明了的技术。
mRNA疫苗还没有被证明过。