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因此,陆蒙吉指出,评估一款疫苗抵抗变异病毒的能力,主要看它可以诱导出人体免疫反应的多样性,最关键的,是诱导人体产生T细胞免疫反应的能力。他进而指出,mRNA疫苗和腺病毒载体疫苗都可以诱导出体液免疫和细胞免疫,而灭活疫苗只能诱导出体液免疫,也就是产生中和抗体。蛋白重组疫苗抗病毒变异的能力和灭活疫苗差不多。
陆蒙吉还表示,新冠病毒的突变不是没有限度的,在很多关键的位点是没有办法突变的。因为当突变到一定程度,为逃逸人体的抗体反应,病毒表面识别受体细胞的能力就会被极大地削弱,也就是和宿主细胞的结合力下降,致病性也会下降,当下降到一定程度,它可能就成为人体的一部分,也就因此“消失”了。
陆蒙吉说,长期来看,病毒在不同群体间可能通过“缓慢的逃逸”而留下某种免疫印迹,也就是说,病毒会有针对性地在一个特定群体间进行一种特定方向性的进化。比如在亚洲人和欧洲人之间,病毒的演化会形成不同的突变谱系。但这个过程很缓慢,一般是几年或在十年以内。从短期来看,新冠病毒的突变更多还是朝着增强传播力的方向进化,而非逃逸人体的抗体反应。
虽然短期内人类不用担心疫苗失效,但英国变体在全球加速流行的趋势仍引发了专家们的担忧。“单一的突变,可能不会破坏疫苗的效力,但一旦有很多突变,就是另一回事了。”史佩勇这样说道。
他指出,当病毒的突变积累到一定程度,会存在让疫苗失效的可能性。但究竟是“何种程度”很难预测,所以必须要对感染人群中流行的毒株进行持续的、密切的基因测序,这不仅需要高通量基因测序设备、受过专业培训的人员和重组的资金,还需要建立一整套可以及时响应的监测体系和上下打通的数据库。
这次在英国发现变异毒株,并不意味着它的源头就在英国,主要是因为英国拥有全球最强大的病毒变异监测系统,远超其他国家,因此可以更及时地识别出变异病毒。为提高病毒测序效率,英国专门成立了Covid-19基因组学联盟(COG-UK),英国政府为其投入了2000万英镑,汇集了该国四大公共卫生机构、多个地区性大学分子生物学中心和大型的测序中心。
根据全球新冠基因序列共享数据库GISAID和GenBank,截至2021年1月14日,英国一共测序了超过15万个病毒样本,几乎是全球所有国家测序的一半。美国共测序72427个,在总量上处于全球第二。
但光看测序量并不能说明问题,还要看各国的测序量与其检测阳性的样本总量之比。比如,根据中科院北京基因组研究所的统计,截至2021年1月13日,中国共测序2071个。考虑到中国自武汉疫情之后的病例总数就很少了,这一数字也算合理。
重新设计疫苗需要多久?
面对不断变异的病毒,如果疫苗在未来真的失效,人类又应该如何应对?
辉瑞和Moderna两家公司近期都表示,即使现有的疫苗失效,针对新的病毒毒株,重新研发一款疫苗“也最多不超过6周”。与传统疫苗相比,这个速度“非常快”,在史佩勇看来,这正是mRNA疫苗的技术优势。
mRNA疫苗是将病毒的mRNA基因片段直接注入人体,这些基因会在人体细胞内合成新冠病毒的抗原,从而激活机体的免疫反应。因此,如果病毒发生变异,只要更换一个新的mRNA片段,其他工艺和流程都不用变,就可以迅速制作出一款针对变异病毒的全新疫苗。伦敦卫生与热带医学学院疫苗中心主任比特·坎普曼形容这个过程是“即插即用”。
陆蒙吉进一步解释,这种体外培养使mRNA可以在无细胞环境中大量生成,从而实现快速开发、简化生成流程。但其他几种疫苗技术路线,大多绕不开细胞培养这个环节,要在细胞内培养病毒,经历扩增、抗原提取和纯化等过程,这就拉长了疫苗研发周期。以灭活疫苗为例,疫苗从细胞培养到试验样品检定合格,整个过程快的话要三个月,慢的话也要4~5个月,而且还有很多不确定性。
陆蒙吉还表示,灭活疫苗在培养病毒前还有个前提,首先要在从不同病人中筛选出生长能力比较强的毒株,再去扩增,如果面对新的变异病毒,再去重新筛选,这个过程有很大的不确定性,如果筛选不出好的毒株,可能对产量有很大影响,也会抬升成本。
另一种主要的疫苗技术路线是腺病毒载体疫苗。余力指出,虽然腺病毒也要培养,但最重要的环节是腺病毒内的基因改造技术,目前已经很成熟。如果研发新疫苗,只需要改造腺病毒内的基因片段,其他工艺都相同。而在原来的基础上改造一个腺病毒的基因片段很快,一般只要一周左右。总体而言,它的速度要比灭活疫苗快一些,但慢于mRNA疫苗。
罗来纳州立大学生物制造中心的疫苗生产专家詹妮弗·潘科博则指出,mRNA和腺病毒疫苗的生产系统都非常适合快速设计,看起来是面对新的大流行最有前途的两款疫苗。
在陆蒙吉看来,如果未来出现变异毒株,不得不重新研发疫苗,不同技术路线疫苗的研发周期基本和这一轮接近。从目前已经上市的几款疫苗的先后顺序就可以发现,最快的是mRNA,紧随其后的是腺病毒,其次是灭活疫苗。
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人类如何应对新冠病毒变异?
疫苗是通过激活人体的免疫反应,也就是细胞免疫和体液免疫来发挥作用。曾在美国FDA就职的疫苗主审官员余力博士解释说,体液免疫是一种抗体介导的免疫,抗体可以直接中和病毒本身,所以在评估疫苗的有效时经常使用的一个指标是“中和抗体滴度”。理论上,疫苗激发人体产生的中和抗体滴度越高,有效性就越强。但体液免疫的主要目的是阻断病毒进入细胞,而人体的免疫反应主要依靠T细胞免疫来实现对病毒的清除,而且细胞免疫还有记忆免疫反应,可以阻止人体二次感染。因此,陆蒙吉指出,评估一款疫苗抵抗变异病毒的能力,主要看它可以诱导出人体免疫反应的多样性,最关键的,是诱导人体产生T细胞免疫反应的能力。他进而指出,mRNA疫苗和腺病毒载体疫苗都可以诱导出体液免疫和细胞免疫,而灭活疫苗只能诱导出体液免疫,也就是产生中和抗体。蛋白重组疫苗抗病毒变异的能力和灭活疫苗差不多。
陆蒙吉还表示,新冠病毒的突变不是没有限度的,在很多关键的位点是没有办法突变的。因为当突变到一定程度,为逃逸人体的抗体反应,病毒表面识别受体细胞的能力就会被极大地削弱,也就是和宿主细胞的结合力下降,致病性也会下降,当下降到一定程度,它可能就成为人体的一部分,也就因此“消失”了。
陆蒙吉说,长期来看,病毒在不同群体间可能通过“缓慢的逃逸”而留下某种免疫印迹,也就是说,病毒会有针对性地在一个特定群体间进行一种特定方向性的进化。比如在亚洲人和欧洲人之间,病毒的演化会形成不同的突变谱系。但这个过程很缓慢,一般是几年或在十年以内。从短期来看,新冠病毒的突变更多还是朝着增强传播力的方向进化,而非逃逸人体的抗体反应。
虽然短期内人类不用担心疫苗失效,但英国变体在全球加速流行的趋势仍引发了专家们的担忧。“单一的突变,可能不会破坏疫苗的效力,但一旦有很多突变,就是另一回事了。”史佩勇这样说道。
他指出,当病毒的突变积累到一定程度,会存在让疫苗失效的可能性。但究竟是“何种程度”很难预测,所以必须要对感染人群中流行的毒株进行持续的、密切的基因测序,这不仅需要高通量基因测序设备、受过专业培训的人员和重组的资金,还需要建立一整套可以及时响应的监测体系和上下打通的数据库。
这次在英国发现变异毒株,并不意味着它的源头就在英国,主要是因为英国拥有全球最强大的病毒变异监测系统,远超其他国家,因此可以更及时地识别出变异病毒。为提高病毒测序效率,英国专门成立了Covid-19基因组学联盟(COG-UK),英国政府为其投入了2000万英镑,汇集了该国四大公共卫生机构、多个地区性大学分子生物学中心和大型的测序中心。
根据全球新冠基因序列共享数据库GISAID和GenBank,截至2021年1月14日,英国一共测序了超过15万个病毒样本,几乎是全球所有国家测序的一半。美国共测序72427个,在总量上处于全球第二。
但光看测序量并不能说明问题,还要看各国的测序量与其检测阳性的样本总量之比。比如,根据中科院北京基因组研究所的统计,截至2021年1月13日,中国共测序2071个。考虑到中国自武汉疫情之后的病例总数就很少了,这一数字也算合理。
重新设计疫苗需要多久?
面对不断变异的病毒,如果疫苗在未来真的失效,人类又应该如何应对?
辉瑞和Moderna两家公司近期都表示,即使现有的疫苗失效,针对新的病毒毒株,重新研发一款疫苗“也最多不超过6周”。与传统疫苗相比,这个速度“非常快”,在史佩勇看来,这正是mRNA疫苗的技术优势。
mRNA疫苗是将病毒的mRNA基因片段直接注入人体,这些基因会在人体细胞内合成新冠病毒的抗原,从而激活机体的免疫反应。因此,如果病毒发生变异,只要更换一个新的mRNA片段,其他工艺和流程都不用变,就可以迅速制作出一款针对变异病毒的全新疫苗。伦敦卫生与热带医学学院疫苗中心主任比特·坎普曼形容这个过程是“即插即用”。
陆蒙吉进一步解释,这种体外培养使mRNA可以在无细胞环境中大量生成,从而实现快速开发、简化生成流程。但其他几种疫苗技术路线,大多绕不开细胞培养这个环节,要在细胞内培养病毒,经历扩增、抗原提取和纯化等过程,这就拉长了疫苗研发周期。以灭活疫苗为例,疫苗从细胞培养到试验样品检定合格,整个过程快的话要三个月,慢的话也要4~5个月,而且还有很多不确定性。
陆蒙吉还表示,灭活疫苗在培养病毒前还有个前提,首先要在从不同病人中筛选出生长能力比较强的毒株,再去扩增,如果面对新的变异病毒,再去重新筛选,这个过程有很大的不确定性,如果筛选不出好的毒株,可能对产量有很大影响,也会抬升成本。
另一种主要的疫苗技术路线是腺病毒载体疫苗。余力指出,虽然腺病毒也要培养,但最重要的环节是腺病毒内的基因改造技术,目前已经很成熟。如果研发新疫苗,只需要改造腺病毒内的基因片段,其他工艺都相同。而在原来的基础上改造一个腺病毒的基因片段很快,一般只要一周左右。总体而言,它的速度要比灭活疫苗快一些,但慢于mRNA疫苗。
罗来纳州立大学生物制造中心的疫苗生产专家詹妮弗·潘科博则指出,mRNA和腺病毒疫苗的生产系统都非常适合快速设计,看起来是面对新的大流行最有前途的两款疫苗。
在陆蒙吉看来,如果未来出现变异毒株,不得不重新研发疫苗,不同技术路线疫苗的研发周期基本和这一轮接近。从目前已经上市的几款疫苗的先后顺序就可以发现,最快的是mRNA,紧随其后的是腺病毒,其次是灭活疫苗。