曾经担心中国疫苗误事招恨的人可以放心了，现在你们要担心的是mRNA疫苗

[livingeverywhere]

早说了比较国家曲线，现在已经没有意义了。（以色列阿联酋楼）
印度摆在那里，怎么比？

疫苗目前看，是为自己和家人打的。目的是保护自己。千万不要被国家曲线蒙蔽了眼睛。那个你没关系。

政府层面则必须彻底放下， 靠疫苗达成群体免疫，抢先开放的美梦了。

很明显，他们要为中国产的灭活疫苗歌功颂德啊，吹中共疫苗的，实质上都是五毛，你让他们自己打中共疫苗，他们肯定不会去打

 

[billwanhua]

曲线好的时候看曲线，曲线不好看股票，也是曲线。呵

中国股市，你懂的。比喻科兴股票2020年12月份才上市,发行价22元,然后一直涨到50多元. 中国股票抽签中签制, 往往很多股票开盘涨停多日,一旦破涨停就会多年的漫漫长跌

现在灭活疫苗拿订单拿到手软
不算COVAX订单，科兴中维手握7亿剂订单，国药北京生物手握3.5亿剂订单。中国目前交付国外8亿剂新冠疫苗，科兴大约6亿剂，国药大约2亿剂。

当然这不能说明灭活更好，而是西方打三针，莫德那早已经停止2021年疫苗订购，没有货！所有发展中国家都订灭活。
辉瑞莫德那产量上不去，灭活还会被长期使用。


目前全球已有中国、哈萨克斯坦、阿联酋、巴林批准中国国药北京生物新冠灭活疫苗用于3-17岁少年儿童，另外泰国也准备批准中国国药北京生物新冠灭活用于3-17岁少年儿童。目前除中国外全球只有中国国药北京生物新冠灭活疫苗被批准用于12岁以下人群。

智利将与8月底启动3-17岁少年儿童接种中国科兴新冠灭活疫苗三期临床试验，招募的志愿者为4000名。

估计以后12岁以下儿童不一定能打mRNA

 

[2005]

科兴国药股票四月份的往上冲了一阵，原因是那个时候世卫批了，但后来很快往就往下走，应该是很多国家效果不佳都宣称要改用mrna、这里也包括阿联酋。希望灭活吹们解释一下，效果那么好订单那么多应该赚很多钱，为什么股价那么差。

 

[billwanhua]

科兴国药股票四月份的往上冲了一阵，原因是那个时候世卫批了，但后来很快往就往下走，应该是很多国家效果不佳都宣称要改用mrna、这里也包括阿联酋。希望灭活吹们解释一下，效果那么好订单那么多应该赚很多钱，为什么股价那么差。

研究股票不能凭感觉,而要看财报业绩:
科兴制药发布半年报，报告期内实现营收6亿元，同比增长5.16%；实现归属于母公司所有者的净利润0.61亿元，同比减少35.75%.谈到上半年净利润同比下降35.75%，科兴制药解释称，报告期内随着研发项目进度的推进，投入加大，研发费用较去年同期增加44.85%；报告期公司夯实产品销售渠道，对终端实施精细化管理和广覆盖，终端数量与2020年末相比增加超2000家，导致销售费用增加15.69%；为助力公司高质量发展引进优秀管理和技术人才，其中硕士以上研发人员同比增加53.33%；且2021年不再享受新冠肺炎疫情期间社保的减免优惠政策，人力成本同比增加。
可能去年底为了上市,弄了很多利润, 2020年12月才上市

 

[2005]

研究股票不能凭感觉,而要看财报业绩:
科兴制药发布半年报，报告期内实现营收6亿元，同比增长5.16%；实现归属于母公司所有者的净利润0.61亿元，同比减少35.75%.谈到上半年净利润同比下降35.75%，科兴制药解释称，报告期内随着研发项目进度的推进，投入加大，研发费用较去年同期增加44.85%；报告期公司夯实产品销售渠道，对终端实施精细化管理和广覆盖，终端数量与2020年末相比增加超2000家，导致销售费用增加15.69%；为助力公司高质量发展引进优秀管理和技术人才，其中硕士以上研发人员同比增加53.33%；且2021年不再享受新冠肺炎疫情期间社保的减免优惠政策，人力成本同比增加。
可能去年底为了上市,弄了很多利润, 2020年12月才上市

这些是些支端末节的理由，其实即使效果不佳股价也不该这个表现，作为这两年巨大需求的疫苗，中国国内也买了十几亿剂科兴国药，我猜主要原因就是被国家严重剥削了收购价太低导致业绩体现不出，卖给国外的估计也是国家收购作为疫苗外交的一部分半卖半送这种，现在这种半卖半送许多国家也不领情。

 

[billwanhua]

这些是些支端末节的理由，其实即使效果不佳股价也不该这个表现，作为这两年巨大需求的疫苗，中国国内也买了十几亿剂科兴国药，我猜主要原因就是被国家严重剥削了收购价太低导致业绩体现不出，卖给国外的估计也是国家收购作为疫苗外交的一部分半卖半送这种，现在这种半卖半送许多国家也不领情。

黑的人总找到理由，那些前一阵欢呼美国给全世界送疫苗的就是美国伟大，比中国送得多，现在又成了“半卖半送许多国家也不领情”。

曲线好的时候看曲线，曲线不好看股票，也是曲线。呵

以前天天靠曲线说中国疫苗是垃圾的呢？

疫苗有效率，跟国家曲线没明确关联了。

其他因素太多。。。

1. 没打疫苗的太多
2. 开放程度不同
3. 群体免疫程度不同
4. 气候条件社会属性不同
5. 多疫苗混合

疫苗有效性只能通过数据统计，得出疫苗的破防率。

而且疫苗破防不意味着需要担心，没有疫苗才需要担心。前者破防，至少活下来的机率还是大得多。

同意圈哥说的，不看一时成败，太多其他因素了,谁也别笑谁，其他国家没有mRNA疫苗，会在今后一两年时间内一直使用中国灭活，直到有突破性新疫苗出现。

总的来说，目前世界，包含中国，应该承认mRNA有效率更高。

 

[billwanhua]

个人观点，灭活应该是过渡产品，虽然能够满足目前疫苗短缺问题，最终不能解决问题，这可能是中国两个灭活股票没有多少增长潜力的原因。

长远看，重组蛋白技术路线和mRNA应该更有优势。可能这个投资者都看到其他疫苗的潜力。
中国重组蛋白的两款第二代疫苗目前都在新西兰实验：瑞科生物的ReCOV疫苗的中和抗体GMT是灭活疫苗的20倍-30倍，推算是康复者血清中和抗体GMT的10倍左右；依生生物的皮卡重组蛋白疫苗，406天后，血清依然对各种变异毒株具有强有力的中和能力。这个不仅比灭活中和抗体高太多，也比两个mRNA中和抗体高。

江苏省疾控——瑞科生物联合研制重组新冠疫苗在新西兰启动临床试验

www.yangtse.com

针对德尔塔等变异株！依生生物研发皮卡新冠疫苗获准在新西兰开展临床实验

皮卡重组蛋白新型冠状病毒疫苗是由皮卡佐剂和重组三聚体SARS-CoV-2S蛋白亚单位抗原（CHO细胞，S蛋白）组合而成。皮卡重组新冠疫苗在临床前研究显示出对多种流行新冠病毒变异株具有高效和持久的中和能力。依生…

m.sohu.com

作为对比：

科兴灭活新冠疫苗中和抗体GMT大约是0.3倍康复者血清，辉瑞相当于10倍科兴灭活中和抗体，3倍康复者血清。根据各自II期临床试验的值​

 

[2005]

黑的人总找到理由，那些前一阵欢呼美国给全世界送疫苗的就是美国伟大，比中国送得多，现在又成了“半卖半送许多国家也不领情”。



以前天天靠曲线说中国疫苗是垃圾的呢？



同意圈哥说的，不看一时成败，太多其他因素了,谁也别笑谁，其他国家没有mRNA疫苗，会在今后一两年时间内一直使用中国灭活，直到有突破性新疫苗出现。

总的来说，目前世界，包含中国，应该承认mRNA有效率更高。

承认不如承认过渡产品就完了，没什么好争的。没人时不时把灭活拿出来吹一番，也就没人去踩灭活，许多打灭活的国家第三针都打别的了，已经是过去时却时不时老有人又把灭活搬出来去贬低mrna，不就是想给灭活招黑吗。

 

[billwanhua]

承认不如承认过渡产品就完了，没什么好争的。没人时不时把灭活拿出来吹一番，也就没人去踩灭活，许多打灭活的国家第三针都打别的了，已经是过去时却时不时老有人又把灭活搬出来去贬低mrna，不就是想给灭活招黑吗。

目前的情况，第一代mRNA是过渡产品也是铁板钉钉的事。
吹mRNA和踩灭活的可能更多。

很多人忘记了言必称以色列，美国NBA开放没有口罩

 

[这都不是事儿]

科兴疫苗针对德尔塔的有效性

Efficacy of inactivated SARS-CoV-2 vaccines against the Delta variant infection in Guangzhou: A test-negative case-control real-world study

 

[春夏之交]

8月19日数据 ​

阿联酋, 新增确诊 1077, 新增死亡 3 一针 85%，两针 75%​

以色列, 新增确诊 8413, 新增死亡 29，一针 65%，两针 60%​

​

两个国家的人口都是900万左右, 医疗水平也近似。​

阿联酋打的是中国的疫苗，以色列是mRNA疫苗。​

阿联酋看来是群体免疫了，而且也说明中国疫苗的防护能力和mRNA疫苗差不多。​

​

​

瞎扯，明显地以色列更好。
阿联酋靠打mRNA疫苗才勉强控制疫情。

 

[这都不是事儿]

瞎扯，明显地以色列更好。
阿联酋靠打mRNA疫苗才勉强控制疫情。



浏览附件995855

不敢说，不能说，我还是要说。
看这个趋势，再有一个星期，以色列就要超过打疫苗之前的高峰了。

 

[Hard Worker]

瞎扯，明显地以色列更好。
阿联酋靠打mRNA疫苗才勉强控制疫情。



浏览附件995855

呵呵

 

[贵圈]

科兴疫苗针对德尔塔的有效性

浏览附件995851


Efficacy of inactivated SARS-CoV-2 vaccines against the Delta variant infection in Guangzhou: A test-negative case-control real-world study

科兴疫苗土耳其三期临床试验结果发布，披露哪些重要信息?​

2021/07/09
导读
姗姗来迟的试验结果

科兴疫苗

pixabay.com


导 读

新冠疫情在全世界范围内仍然很严重，随着Delta等高传染性突变株的出现，我们对安全、有效疫苗的需求也日渐突出。想要充分了解一个疫苗的有效性、安全性，不仅需要持续分析多个独立临床试验结果，在上市进入广泛使用后还需要跟踪真实世界里的实际有效性与安全性。
近日（7月8日、9日），科兴疫苗有两项新研究——智利的真实世界研究与土耳其的三期临床试验，以同行评议的论文形式分别发表在学术期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）和《柳叶刀》（The Lancet）上，也让我们对这个疫苗有了更多了解。

撰文｜周叶斌
责编 | 刘楚

● 　● 　●

屡遭 “剧透” 的土耳其临床试验

今年4月，科兴公布了在巴西的三期临床试验结果 [1]，显示总体有效性为50.7%，即相比未接种的人群，自接种完两针疫苗后的第14天算起，接种者的感染风险降低了50.7%。这项三期临床试验结果也是之前世界卫生组织（WHO）推荐科兴疫苗的主要依据。

除了在巴西的三期临床试验，自2020年9月，科兴也在土耳其展开了一项大规模三期临床试验。2020年12月，土耳其卫生部长表示，对土耳其接种科兴疫苗志愿者数据的初步分析显示有效性达91.25%。随后（2021年1月13日），土耳其批准科兴疫苗获得紧急使用授权，正式开展大规模接种 [2]。

土耳其对于科兴疫苗的相关信息公布引发了不少争议。特别是称疫苗有效性达到91.25%时，没有附带披露任何详细数据，且该数字与后来巴西三期临床试验中期分析结果差异巨大，让人难以判断真伪。科学界的普遍质疑认为，在没有三期临床试验结果的情况下就进入实际推广，不具备科学性、合理性。

到了3月3日，土耳其卫生部门又更新了科兴三期临床试验的结果，这次称保护率为83.5%，重症保护率达100%。不过更为关键的是在这一更新中提供了一些试验细节，如试验共有10216名志愿者参与，包括了一线医务工作人员和普通人群 [2]。

但这些信息对于了解这项三期临床试验的基本信息或完整结果还远远不够。时隔四个月，2021年7月9日，这项被多次 “剧透” 的土耳其三期临床试验结果终于发表在了《柳叶刀》上，我们也第一次得以看清楚这个试验到底是怎么回事 [3]。

遭遇被迫改动的复杂设计

这篇正式发表的论文 [3] 显示，土耳其的三期临床试验有着相对复杂的设计，再加上几次被迫改动，仔细分析都有助于我们去理解之前那些让人摸不着头脑的剧透信息。

试验招募的志愿者包括由医务工作人员与普通人群各自组成的两个独立小组。对于新冠疫苗的三期临床试验来说，研究人员要事先预估感染率，再依据这个感染率来设计所需的招募人数。之所以把医务工作人员与普通人群分开，是因为二者所处的环境风险不同，感染率会有很大差异。在土耳其的试验设计中，研究人员预估安慰剂组里的医务工作人员感染率为5%，而相对的普通人群感染率仅为2%。根据这些假设，最终设计是医务工作人员组（代号K1），疫苗与安慰剂分别计划招募588人；普通人群组（代号K2）中，疫苗组招募7545人，安慰剂组招募3773人。

K1组与K2组的疫苗与安慰剂招募比例不同，前者1：1，后者为2：1。更高的真疫苗接种几率有助于提高志愿受试者参与临床试验的积极性。但这种试验内部的差异化设计也增加了整个试验的复杂程度。还需注意的是，K1组与K2组的起始时间不同，招募医务人员的K1组自2020年9月14日开始先行招募，而普通人群的K2组是自11月18日开始招募。

发表论文 [3] 还透露，由于土耳其本地感染病例激增，在当地卫生部门的要求下，研究人员在2020年12月24日还做了一次计划外的中期分析，凭借当时的29例感染病例，得出疫苗有效性大于60%的结果。这也就是是土耳其卫生部长公布科兴疫苗91.25%有效性的由来[2]。

需要注意的是，常规情况下大规模三期临床试验的中期分析不是随便想看就看的，而是需要事先设计，因为中期分析的次数关系到统计误差的分配，进而影响整个试验设计的可靠性。而此次土耳其的科兴疫苗三期临床试验本身设计是在40例感染病例时才做中期分析，而提前到29例感染病例时就做中期分析可以说是试验的第一个 “被迫” 改动。

但之后这个试验迎来了更大的变动。由于土耳其批准科兴疫苗进入紧急使用 [2]，同时在全国开展大规模接种，如何继续维持一个随机双盲的三期临床试验成了难题。在伦理委员会的建议下，研究人员开始提前揭盲，并为安慰剂组的志愿受试者提供疫苗接种 [3]。

这一变动相当于提前结束了随机双盲临床试验，带来的最大问题是严重压缩了受试者的跟踪时间。整个试验最终招募到符合条件的受试者是10214人，平均跟踪时间从随机分配入组到揭盲仅为43天，成了此次临床试验研究的最大不足。

姗姗来迟的试验结果

不难看出土耳其卫生部门的两次干预动作都是为了早日确定疫苗的有效性，提前部署广泛使用。遗憾的是，在牺牲了跟踪时间、试验完整性后，土耳其的三期临床试验结果并没有更早地公布。

由于人体接种疫苗后免疫保护的形成一般需要一到两周的时间，所以对于一个两针型的新冠疫苗，有效性的计算是从完成第二针接种的两周后，开始比较与未接种疫苗的安慰剂组感染新冠发生疾病的风险差异。

土耳其的该临床试验也是以上述研究方法作为主要的有效性分析标准。此外与很多新冠三期临床试验类似，该试验检测的是有症状的新冠感染病例。符合两针接种完两周的，疫苗组6559人，记录新冠感染9例，安慰剂组有3470人，发生感染32例。据此计算出科兴疫苗的保护率达到了83.5%。但由于病例数较少，这个有效性的95%置信区间较大，为65.4-92.1%，即该研究结果能被普遍认可的数据可信度存在不小的误差可能。

此外，整个试验中有6例需要住院的重症，全部在安慰剂组。虽然人数少，但结合之前巴西的三期临床试验结果，应该说我们现在有越来越充分的证据显示，科兴疫苗有较好的防护重症作用。这也符合目前世界主流新冠疫苗的观察结果：都普遍有较好的减少重症作用，防重症的能力也不容易受到病毒突变的影响。

与在巴西临床试验中观察到的结果类似，土耳其临床试验仅接种一剂科兴疫苗后的保护作用也非常有限 [3]。土耳其的试验中，在一针后14天到27天间共观察到20例感染病例，疫苗有效性为46.4%。考虑到试验中两针间隔是14天，这个分析时段相当于还包括了第二针后的两周，因此推断出仅来自一针的保护作用很可能非常有限。

土耳其临床试验还显示出与巴西类似的结果，即科兴疫苗的安全性数据非常出色。最常见的系统性不良反应为疲劳，有8.2%的疫苗接种者报告，仅比安慰剂组（7%）稍高。最常见的局部不良反应是注射点疼痛，疫苗组有2.4%的人报告。

跟踪时间短与高危人群遗漏的缺憾

纵观整个土耳其试验的结果，可以说是通过另一个独立的大规模试验验证了科兴疫苗的有效性、安全性。这本身是非常有意义的，但整个试验仍有不少缺憾，一些局限性甚至让其相对之前已公布的巴西三期临床试验，新增意义有限。

最大的局限性是跟踪时间太短。面对疫情加重，一些国家想早日让疫苗投入使用的初衷是好的，但像土耳其这样变相提前终止关键的三期临床试验，导致平均跟踪时间从完成随机入组到揭盲缩短为43天，严重制约了试验评估疫苗的保护时效。

短暂的跟踪时间也制约了有效性分析时的数据量。在符合标准人数过万的情况下，土耳其的临床试验能用来分析主要有效性证据的病例数仅为41例。相比之下，巴西的临床试验分析有效性的总人数有9800多人，能分析的感染病例达到了253例。

更让人遗憾的是，土耳其试验的受试者全部是18-59岁人群，彻底排除了老年人。由于这样的年龄限定，有基础疾病的受试者人数也非常有限，最常见的基础疾病如肥胖与心血管疾病，占比分别约为15%与11%，也没法做有基础疾病的亚组分析。包括科兴疫苗在内的中国灭活疫苗，目前已公布的几个三期临床试验的普遍缺憾是老年人与基础疾病患者招募不足，而这两个人群又恰恰是新冠的高危人群。

虽然土耳其三期临床试验是独立的大规模临床试验，起始时间也是2020年9月，并非基于其它国家或地区灭活疫苗三期临床试验的结果进行设计，但多个试验在招募人群上出现同样的高危人群遗漏，仍然是值得反思的。

智利真实世界观察

疫苗有效性和安全性的研究并非仅局限于临床试验。我们在疫苗投入实际应用后也要进一步跟踪疫苗的实际效果与在大规模使用后的安全性表现。7月7日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）正式发表了关于科兴疫苗在智利的真实世界研究 [4]。

真实世界里的疫苗有效性研究既能对之前临床试验里的结果做佐证，在一定程度上也可以回答一些临床试验里未解决的问题。

智利的这项研究是基于当地1000多万人的国立医疗系统数据，收集时间从今年的2月2日到5月1日。通过把医疗档案归类，分出了未接种组、部分接种组（接种一针科兴疫苗）与完全接种组（完成两针疫苗接种）。

研究人员比较了500多万未接种疫苗人群，50多万仅接种一针科兴疫苗人群，以及400多万完成两针科兴疫苗接种人群之间，在感染新冠、住院、进入重症监护室与死亡的风险差异。

在调整了年龄、性别、居住地等偏差后，研究人员发现，对于接种完两针科兴疫苗超过14天的人来说，针对新冠的整体有效性达到了65.9%，防住院有效性87.5%，降低进入重症监护室风险90.3%，降低死亡风险86.3%。不过，仅接种一针疫苗的效果就大打折扣，整体有效性为15.5%，住院、进入重症监护室和死亡这三个方面降低风险率在37.4%-45.7%之间。

这些数据的关键结论与巴西、土耳其的三期临床试验契合度较高——接种两针疫苗可以达到不错的整体保护作用，而重症的防护作用非常好，但仅接种一针科兴疫苗的保护作用非常有限。

更为关键的是这项真实世界研究提供了科兴疫苗在老年人与基础疾病患者中的有效性数据。以60岁以上老人为例，研究包含未接种疫苗人数超过75万，接种一针的超过35万，完成两针接种的有超过66万人。

而在这一数据量的基础上，完全接种科兴疫苗的整体保护作用为66.6%，防住院85.3%，降低死亡风险86.5%。与不限于老年人的全部数据分析结果非常契合，显示科兴疫苗在老年人中也是有效的。可以说是弥补了巴西、土耳其两个三期临床试验里的巨大遗漏。

仍有议题亟待研究

巴西和土耳其两个三期临床试验验证了科兴疫苗的有效性与安全性，而智利的真实世界研究也证实了疫苗在老年人中的有效性。但是对于任何一个新冠疫苗而言，我们仍然有很多问题需要去研究、确认，科兴疫苗也不例外。

首先，最为突出的一个问题是面对新出现的突变病毒科兴疫苗有效性是否有变？没有两种新冠疫苗是完全相同的，每个疫苗的有效性都要通过各自独立的临床试验来验证，对于任何一个突变株，我们不能因一个疫苗的有效性不变就推论其它疫苗也不受影响。在针对突变株的有效性研究上，包括科兴在内的中国疫苗还有不少路要走。

无论是巴西还是土耳其的三期临床试验，研究时段内占主流的病毒株并不是如今的一些主要突变株。像现在大有成为世界主流病毒株的Delta突变株，灭活疫苗的有效性是否有下降？下降多少？这些问题需要研究。

智利的真实世界研究涉及了alpha株、gamma株等突变株，但当地的病毒基因组监测量非常有限，研究中的感染病例也未作测序确认基因型。我们很难据此来推断科兴对单个突变株的保护作用。与早期的其它新冠疫苗试验一样，巴西、土耳其的临床试验未对试验中的感染者，特别是疫苗组里的感染者做病毒基因测序，导致在对突变株的疫苗有效性研究上有盲点，需要通过后续研究来改进。

其次，是疫苗的保护时长问题。国内外所有的新冠疫苗都是新研发的疫苗，有效性能维持多久是个需要不断跟进研究的课题。科兴在巴西的三期临床试验中位跟踪时间是两个月，智利的真实世界研究观察的是三个月内的感染数据，土耳其的试验平均跟踪时间从完成随机入组算起仅43天。

由于疫情在全世界范围内短期看不到消退的迹象，对于接种者而言打了疫苗管事多久是个非常挂心的问题。从疫苗接种计划制定策略来看，疫苗有效性的维持时间关系到是否需要增强针等重要考量，这些都亟需真实数据来回答。

两个mRNA疫苗之前交出了有效性6个月未变的答卷，随着时间延续，这一数字或许还会进一步延长。国产疫苗，特别是被大量使用的灭活疫苗，开展三期临床试验的时间与国外几个疫苗相近，怎么研究跟踪有效性维持时间是需要考虑的。

最后，疫苗的安全性也是一个需要不断跟踪追进的重要议题。即便是大型三期临床试验，接种疫苗的人往往也不过是一两万人，极为罕见的不良反应很难在这个规模人群里观察到的。所以在疫苗大规模使用后，实时分析真实世界中的疫苗不良反应数据，及时发现、排查潜在的罕见不良反应，并制定应对之策，是必不可少的一步。在新冠疫苗中，现在已发现包括两个腺病毒疫苗里的罕见血栓风险，以及mRNA疫苗的心肌炎风险。

总之，新冠疫苗的研究会是一个持续性的课题，在这一过程中也随时可能出现新的突变株等需要跟进研究的新问题。而科兴等中国疫苗需要和国际同行一样，面对这些所有新冠疫苗的共同挑战。

“
作者简介
周叶斌博士，免疫学研究者，目前在药企从事肿瘤免疫的新药研发工作，业余也写一些科普文章（微信公众号 “一个生物狗的科普小园”）。本文仅代表作者个人观点，不代表任何组织与单位。

 

[这都不是事儿]

科兴疫苗土耳其三期临床试验结果发布，披露哪些重要信息?​

2021/07/09
导读
姗姗来迟的试验结果

科兴疫苗

pixabay.com


导 读

新冠疫情在全世界范围内仍然很严重，随着Delta等高传染性突变株的出现，我们对安全、有效疫苗的需求也日渐突出。想要充分了解一个疫苗的有效性、安全性，不仅需要持续分析多个独立临床试验结果，在上市进入广泛使用后还需要跟踪真实世界里的实际有效性与安全性。
近日（7月8日、9日），科兴疫苗有两项新研究——智利的真实世界研究与土耳其的三期临床试验，以同行评议的论文形式分别发表在学术期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）和《柳叶刀》（The Lancet）上，也让我们对这个疫苗有了更多了解。

撰文｜周叶斌
责编 | 刘楚

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屡遭 “剧透” 的土耳其临床试验

今年4月，科兴公布了在巴西的三期临床试验结果 [1]，显示总体有效性为50.7%，即相比未接种的人群，自接种完两针疫苗后的第14天算起，接种者的感染风险降低了50.7%。这项三期临床试验结果也是之前世界卫生组织（WHO）推荐科兴疫苗的主要依据。

除了在巴西的三期临床试验，自2020年9月，科兴也在土耳其展开了一项大规模三期临床试验。2020年12月，土耳其卫生部长表示，对土耳其接种科兴疫苗志愿者数据的初步分析显示有效性达91.25%。随后（2021年1月13日），土耳其批准科兴疫苗获得紧急使用授权，正式开展大规模接种 [2]。

土耳其对于科兴疫苗的相关信息公布引发了不少争议。特别是称疫苗有效性达到91.25%时，没有附带披露任何详细数据，且该数字与后来巴西三期临床试验中期分析结果差异巨大，让人难以判断真伪。科学界的普遍质疑认为，在没有三期临床试验结果的情况下就进入实际推广，不具备科学性、合理性。

到了3月3日，土耳其卫生部门又更新了科兴三期临床试验的结果，这次称保护率为83.5%，重症保护率达100%。不过更为关键的是在这一更新中提供了一些试验细节，如试验共有10216名志愿者参与，包括了一线医务工作人员和普通人群 [2]。

但这些信息对于了解这项三期临床试验的基本信息或完整结果还远远不够。时隔四个月，2021年7月9日，这项被多次 “剧透” 的土耳其三期临床试验结果终于发表在了《柳叶刀》上，我们也第一次得以看清楚这个试验到底是怎么回事 [3]。

遭遇被迫改动的复杂设计

这篇正式发表的论文 [3] 显示，土耳其的三期临床试验有着相对复杂的设计，再加上几次被迫改动，仔细分析都有助于我们去理解之前那些让人摸不着头脑的剧透信息。

试验招募的志愿者包括由医务工作人员与普通人群各自组成的两个独立小组。对于新冠疫苗的三期临床试验来说，研究人员要事先预估感染率，再依据这个感染率来设计所需的招募人数。之所以把医务工作人员与普通人群分开，是因为二者所处的环境风险不同，感染率会有很大差异。在土耳其的试验设计中，研究人员预估安慰剂组里的医务工作人员感染率为5%，而相对的普通人群感染率仅为2%。根据这些假设，最终设计是医务工作人员组（代号K1），疫苗与安慰剂分别计划招募588人；普通人群组（代号K2）中，疫苗组招募7545人，安慰剂组招募3773人。

K1组与K2组的疫苗与安慰剂招募比例不同，前者1：1，后者为2：1。更高的真疫苗接种几率有助于提高志愿受试者参与临床试验的积极性。但这种试验内部的差异化设计也增加了整个试验的复杂程度。还需注意的是，K1组与K2组的起始时间不同，招募医务人员的K1组自2020年9月14日开始先行招募，而普通人群的K2组是自11月18日开始招募。

发表论文 [3] 还透露，由于土耳其本地感染病例激增，在当地卫生部门的要求下，研究人员在2020年12月24日还做了一次计划外的中期分析，凭借当时的29例感染病例，得出疫苗有效性大于60%的结果。这也就是是土耳其卫生部长公布科兴疫苗91.25%有效性的由来[2]。

需要注意的是，常规情况下大规模三期临床试验的中期分析不是随便想看就看的，而是需要事先设计，因为中期分析的次数关系到统计误差的分配，进而影响整个试验设计的可靠性。而此次土耳其的科兴疫苗三期临床试验本身设计是在40例感染病例时才做中期分析，而提前到29例感染病例时就做中期分析可以说是试验的第一个 “被迫” 改动。

但之后这个试验迎来了更大的变动。由于土耳其批准科兴疫苗进入紧急使用 [2]，同时在全国开展大规模接种，如何继续维持一个随机双盲的三期临床试验成了难题。在伦理委员会的建议下，研究人员开始提前揭盲，并为安慰剂组的志愿受试者提供疫苗接种 [3]。

这一变动相当于提前结束了随机双盲临床试验，带来的最大问题是严重压缩了受试者的跟踪时间。整个试验最终招募到符合条件的受试者是10214人，平均跟踪时间从随机分配入组到揭盲仅为43天，成了此次临床试验研究的最大不足。

姗姗来迟的试验结果

不难看出土耳其卫生部门的两次干预动作都是为了早日确定疫苗的有效性，提前部署广泛使用。遗憾的是，在牺牲了跟踪时间、试验完整性后，土耳其的三期临床试验结果并没有更早地公布。

由于人体接种疫苗后免疫保护的形成一般需要一到两周的时间，所以对于一个两针型的新冠疫苗，有效性的计算是从完成第二针接种的两周后，开始比较与未接种疫苗的安慰剂组感染新冠发生疾病的风险差异。

土耳其的该临床试验也是以上述研究方法作为主要的有效性分析标准。此外与很多新冠三期临床试验类似，该试验检测的是有症状的新冠感染病例。符合两针接种完两周的，疫苗组6559人，记录新冠感染9例，安慰剂组有3470人，发生感染32例。据此计算出科兴疫苗的保护率达到了83.5%。但由于病例数较少，这个有效性的95%置信区间较大，为65.4-92.1%，即该研究结果能被普遍认可的数据可信度存在不小的误差可能。

此外，整个试验中有6例需要住院的重症，全部在安慰剂组。虽然人数少，但结合之前巴西的三期临床试验结果，应该说我们现在有越来越充分的证据显示，科兴疫苗有较好的防护重症作用。这也符合目前世界主流新冠疫苗的观察结果：都普遍有较好的减少重症作用，防重症的能力也不容易受到病毒突变的影响。

与在巴西临床试验中观察到的结果类似，土耳其临床试验仅接种一剂科兴疫苗后的保护作用也非常有限 [3]。土耳其的试验中，在一针后14天到27天间共观察到20例感染病例，疫苗有效性为46.4%。考虑到试验中两针间隔是14天，这个分析时段相当于还包括了第二针后的两周，因此推断出仅来自一针的保护作用很可能非常有限。

土耳其临床试验还显示出与巴西类似的结果，即科兴疫苗的安全性数据非常出色。最常见的系统性不良反应为疲劳，有8.2%的疫苗接种者报告，仅比安慰剂组（7%）稍高。最常见的局部不良反应是注射点疼痛，疫苗组有2.4%的人报告。

跟踪时间短与高危人群遗漏的缺憾

纵观整个土耳其试验的结果，可以说是通过另一个独立的大规模试验验证了科兴疫苗的有效性、安全性。这本身是非常有意义的，但整个试验仍有不少缺憾，一些局限性甚至让其相对之前已公布的巴西三期临床试验，新增意义有限。

最大的局限性是跟踪时间太短。面对疫情加重，一些国家想早日让疫苗投入使用的初衷是好的，但像土耳其这样变相提前终止关键的三期临床试验，导致平均跟踪时间从完成随机入组到揭盲缩短为43天，严重制约了试验评估疫苗的保护时效。

短暂的跟踪时间也制约了有效性分析时的数据量。在符合标准人数过万的情况下，土耳其的临床试验能用来分析主要有效性证据的病例数仅为41例。相比之下，巴西的临床试验分析有效性的总人数有9800多人，能分析的感染病例达到了253例。

更让人遗憾的是，土耳其试验的受试者全部是18-59岁人群，彻底排除了老年人。由于这样的年龄限定，有基础疾病的受试者人数也非常有限，最常见的基础疾病如肥胖与心血管疾病，占比分别约为15%与11%，也没法做有基础疾病的亚组分析。包括科兴疫苗在内的中国灭活疫苗，目前已公布的几个三期临床试验的普遍缺憾是老年人与基础疾病患者招募不足，而这两个人群又恰恰是新冠的高危人群。

虽然土耳其三期临床试验是独立的大规模临床试验，起始时间也是2020年9月，并非基于其它国家或地区灭活疫苗三期临床试验的结果进行设计，但多个试验在招募人群上出现同样的高危人群遗漏，仍然是值得反思的。

智利真实世界观察

疫苗有效性和安全性的研究并非仅局限于临床试验。我们在疫苗投入实际应用后也要进一步跟踪疫苗的实际效果与在大规模使用后的安全性表现。7月7日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）正式发表了关于科兴疫苗在智利的真实世界研究 [4]。

真实世界里的疫苗有效性研究既能对之前临床试验里的结果做佐证，在一定程度上也可以回答一些临床试验里未解决的问题。

智利的这项研究是基于当地1000多万人的国立医疗系统数据，收集时间从今年的2月2日到5月1日。通过把医疗档案归类，分出了未接种组、部分接种组（接种一针科兴疫苗）与完全接种组（完成两针疫苗接种）。

研究人员比较了500多万未接种疫苗人群，50多万仅接种一针科兴疫苗人群，以及400多万完成两针科兴疫苗接种人群之间，在感染新冠、住院、进入重症监护室与死亡的风险差异。

在调整了年龄、性别、居住地等偏差后，研究人员发现，对于接种完两针科兴疫苗超过14天的人来说，针对新冠的整体有效性达到了65.9%，防住院有效性87.5%，降低进入重症监护室风险90.3%，降低死亡风险86.3%。不过，仅接种一针疫苗的效果就大打折扣，整体有效性为15.5%，住院、进入重症监护室和死亡这三个方面降低风险率在37.4%-45.7%之间。

这些数据的关键结论与巴西、土耳其的三期临床试验契合度较高——接种两针疫苗可以达到不错的整体保护作用，而重症的防护作用非常好，但仅接种一针科兴疫苗的保护作用非常有限。

更为关键的是这项真实世界研究提供了科兴疫苗在老年人与基础疾病患者中的有效性数据。以60岁以上老人为例，研究包含未接种疫苗人数超过75万，接种一针的超过35万，完成两针接种的有超过66万人。

而在这一数据量的基础上，完全接种科兴疫苗的整体保护作用为66.6%，防住院85.3%，降低死亡风险86.5%。与不限于老年人的全部数据分析结果非常契合，显示科兴疫苗在老年人中也是有效的。可以说是弥补了巴西、土耳其两个三期临床试验里的巨大遗漏。

仍有议题亟待研究

巴西和土耳其两个三期临床试验验证了科兴疫苗的有效性与安全性，而智利的真实世界研究也证实了疫苗在老年人中的有效性。但是对于任何一个新冠疫苗而言，我们仍然有很多问题需要去研究、确认，科兴疫苗也不例外。

首先，最为突出的一个问题是面对新出现的突变病毒科兴疫苗有效性是否有变？没有两种新冠疫苗是完全相同的，每个疫苗的有效性都要通过各自独立的临床试验来验证，对于任何一个突变株，我们不能因一个疫苗的有效性不变就推论其它疫苗也不受影响。在针对突变株的有效性研究上，包括科兴在内的中国疫苗还有不少路要走。

无论是巴西还是土耳其的三期临床试验，研究时段内占主流的病毒株并不是如今的一些主要突变株。像现在大有成为世界主流病毒株的Delta突变株，灭活疫苗的有效性是否有下降？下降多少？这些问题需要研究。

智利的真实世界研究涉及了alpha株、gamma株等突变株，但当地的病毒基因组监测量非常有限，研究中的感染病例也未作测序确认基因型。我们很难据此来推断科兴对单个突变株的保护作用。与早期的其它新冠疫苗试验一样，巴西、土耳其的临床试验未对试验中的感染者，特别是疫苗组里的感染者做病毒基因测序，导致在对突变株的疫苗有效性研究上有盲点，需要通过后续研究来改进。

其次，是疫苗的保护时长问题。国内外所有的新冠疫苗都是新研发的疫苗，有效性能维持多久是个需要不断跟进研究的课题。科兴在巴西的三期临床试验中位跟踪时间是两个月，智利的真实世界研究观察的是三个月内的感染数据，土耳其的试验平均跟踪时间从完成随机入组算起仅43天。

由于疫情在全世界范围内短期看不到消退的迹象，对于接种者而言打了疫苗管事多久是个非常挂心的问题。从疫苗接种计划制定策略来看，疫苗有效性的维持时间关系到是否需要增强针等重要考量，这些都亟需真实数据来回答。

两个mRNA疫苗之前交出了有效性6个月未变的答卷，随着时间延续，这一数字或许还会进一步延长。国产疫苗，特别是被大量使用的灭活疫苗，开展三期临床试验的时间与国外几个疫苗相近，怎么研究跟踪有效性维持时间是需要考虑的。

最后，疫苗的安全性也是一个需要不断跟踪追进的重要议题。即便是大型三期临床试验，接种疫苗的人往往也不过是一两万人，极为罕见的不良反应很难在这个规模人群里观察到的。所以在疫苗大规模使用后，实时分析真实世界中的疫苗不良反应数据，及时发现、排查潜在的罕见不良反应，并制定应对之策，是必不可少的一步。在新冠疫苗中，现在已发现包括两个腺病毒疫苗里的罕见血栓风险，以及mRNA疫苗的心肌炎风险。

总之，新冠疫苗的研究会是一个持续性的课题，在这一过程中也随时可能出现新的突变株等需要跟进研究的新问题。而科兴等中国疫苗需要和国际同行一样，面对这些所有新冠疫苗的共同挑战。

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作者简介
周叶斌博士，免疫学研究者，目前在药企从事肿瘤免疫的新药研发工作，业余也写一些科普文章（微信公众号 “一个生物狗的科普小园”）。本文仅代表作者个人观点，不代表任何组织与单位。

我上面帖子是科兴疫苗针对德尔塔的。
mRNA疫苗对德尔塔怎么样现在才是关键。